未经治疗的梅毒患者在感染的第一年内具有最高的传染性。随着病程的延长，传染性逐渐减小，而病程超过4年的患者通过性接触已不再具有传染性。梅毒可通过干燥的皮肤和完整的粘膜侵入人体，少数情况下也可通过接吻、哺乳等密切接触传播，但前提是接触部位附有梅毒螺旋体。由于梅毒螺旋体是厌氧性的，体外存活困难，对干燥非常敏感，因此通过各种器物间接传播的可能性非常小。输血时，如果供血者患有梅毒，可传染给受血者。先天性梅毒是患有梅毒的孕妇通过胎盘血行传染给胎儿。

梅毒螺旋体进入人体后，经过数小时侵入附近淋巴结，2-3天后通过血液循环传播到全身，导致全身感染和转移性病灶。因此，潜伏期或早期梅毒患者的血液具有传染性。梅毒感染后的2-3周内发生第一潜伏期，皮肤损害（如硬下疳）出现，机体产生抗体，梅毒螺旋体迅速被消除。此后进入无症状的一期潜伏梅毒。潜伏梅毒现在可以通过基因诊断快速准确地检测出来。

未被消灭的梅毒螺旋体继续在机体内繁殖，约6-8周后大量螺旋体再次进入血液循环，引发二期早发梅毒，影响皮肤、粘膜、骨骼、眼及神经系统。随着机体免疫应答的建立，产生大量抗体，螺旋体被杀死，二期早发梅毒自然消失，进入二期潜伏梅毒。

即使在潜伏期，残存的螺旋体有机会再次繁殖。当机体抵抗力下降时，螺旋体再次进入血液循环，发生二期复发梅毒。在抗生素问世之前，患者可能经历一次或多次全身或局部的皮肤粘膜复发，90%的复发发生在发病后的第一年。随着机体免疫的波动，病情活动与潜伏交替。2年后，约30%-40%的患者进入晚期梅毒。

晚期梅毒表现为典型的树胶样肿，可能在没有其他症状的情况下出现。通过胸部、心血管透视检查和脑脊液检查可确诊，同时梅毒血清试验阳性，PCR检测也呈阳性，被称为晚期潜伏梅毒。晚期梅毒常侵犯皮肤、粘膜、骨骼、心血管和神经系统。部分患者的梅毒血清滴度下降，最终转为阴性，PCR检测阴性，表示自然痊愈。

上述为未经治疗的梅毒典型变化，但由于免疫差异和治疗的影响，临床表现差异较大。一些患者可能终生潜伏，有的仅有一期表现而无二期症状，或仅有三期梅毒症状。

梅毒的另一个显著特征是不出现发热反应。一期梅毒不伴发热，而二期梅毒可能有轻度发热。梅毒螺旋体对稍高于正常人体温的环境非常敏感，这也解释了为什么梅毒患者不出现发热反应。二期梅毒损害广泛者一般不发生晚期活动性梅毒，而只有症状轻微的二期梅毒患者及有慢性病灶者才会发生三期梅毒。