发病年龄多在30岁左右。一般起病症状表现为手部小肌肉无力和肌肉逐渐萎缩，可能波及一侧或双侧，或者从一侧开始然后扩散至对侧。这是由于大小鱼际肌萎缩导致手掌变得平坦，骨间肌等处于爪状手的状态。肌肉萎缩向上蔓延，逐渐影响前臂、上臂和肩部。肌束颤动是常见的症状，可能局限于某些肌群或广泛存在，用手拍打时较容易触发。在少数情况下，肌肉萎缩可能起源于下肢的胫前肌和腓骨肌，或者从颈部的伸肌开始，个别情况也可能从上下肢的近端肌肉开始。

颅神经受损常以舌肌最早受累，表现为舌肌萎缩伴有颤动，随后腭、咽、喉肌，咀嚼肌等逐渐萎缩无力，导致患者言语不清，吞咽困难，咀嚼无力等症状。球麻痹可能是首发症状，也可能在肢体萎缩后出现。

在疾病晚期，全身肌肉普遍出现萎缩，导致患者卧床不起，并因呼吸肌麻痹引起呼吸功能不全。

如果病变主要累及脊髓前角，这种情况被称为进行性脊骨萎缩症。由于其发病年龄在成年，因此也被称为成年型脊肌萎缩症，以与婴儿型和少年型脊肌萎缩症区分开来。后两者通常具有家族遗传因素，其临床表现和病程也有所不同，但在这里不详细描述。