到目前为止，直肠癌的发病原因尚不完全清楚，但有两个主要因素备受关注。首先是饮食习惯，有研究表明摄入酸性食物可能是直肠癌的诱因之一，因为癌细胞在酸性环境中繁殖。其次是遗传因素，家族中有直肠癌或其他肿瘤病史的人更容易患上这种疾病。

直肠癌的一大致病因素是直肠慢性炎症，如慢性溃疡性结肠炎或慢性血吸虫病引发的肉芽肿与结直肠癌有直接关系。患病时间越长，发生结直肠癌的可能性就越高，患有溃疡性结肠炎20年以上的患者中，大约有20-40%会患上结直肠癌。

直肠腺瘤癌变是导致直肠癌的直接原因之一。

饮食结构和暴露于致癌物质也是直肠癌发生的重要因素之一。流行病学研究表明，经济状况和饮食结构与结直肠癌的发生率密切相关。在经济发达地区，饮食中动物脂肪和蛋白质的摄入量高，而纤维素含量低的地区和群体的结直肠癌发病率较高。尽管饮食结构与结直肠癌之间的确切关系尚不明确，但一般认为与动物脂肪代谢产物、细菌分解产物以及低纤维素饮食状态下肠道蠕动减慢、肠道毒素吸收增加等因素有关。

除了家族性息肉病或溃疡性结肠炎恶变引发的结直肠癌外，约有5-10%的结直肠癌患者具有明显的家族肿瘤史，被称为遗传性非家族性息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC），又称Lynch综合征。其特征包括家庭中有三人以上患有结直肠癌，其中两人以上为同一代；至少相近的两代人都有发病；至少有一人在50岁之前被诊断出患有结直肠癌。