微量的胸腔积液可能不引起任何临床异常；当积液达到0.3-0.5升以上时，可能出现胸部胀闷感；大量积液可能伴随气促、心悸，如果伴有胸膜炎，还可能出现胸痛和发热。胸部的相应体征和影像学表现取决于积液的多寡和部位。

对胸液进行实验室检查通常可以确定积液的性质。对于漏出液，应寻找全身性因素；对于渗出液，除了考虑胸膜本身的病变外，还应寻找全身性病因。鉴别诊断需要注意病变的起病速度，以及是否主要涉及肺部或胸膜；过去是否有类似的发作；是否有气促，是否能平卧，心脏是否正常；是否有腹水或腹内肿块，是否有浅表淋巴结肿大，关节是否受累；外周血液的白细胞计数和分类，结核菌素试验结果；胸液和痰中是否有特殊病原体和癌细胞，以及红斑狼疮细胞的检查；还包括胸膜活检等。

有时胸腔积液的原因不明确，应首先鉴别是渗出液还是漏出液，因为后者常常是由左心衰引起的，而前者可能是结核性胸膜炎等引起的。在临床工作中，经常会遇到年轻患者，结核菌素试验呈阳性，体检除了胸腔积液的体征外没有其他重要发现，胸液呈草黄色，淋巴细胞为主，胸膜活检也没有发现明显异常，通常诊断为结核性胸膜炎。在这些患者中，近1/5在胸液培养或晨间胃液中可以检测到结核菌；如果未经抗结核药物治疗，随访5年，约有1/3可能出现肺内或肺外结核病变。

近年来，由于结核病患者逐渐减少而癌肿患者增多，临床上常常需要进行鉴别。因为这两种疾病都比较常见，但治疗方法和预后完全不同。中年以上患者出现胸腔积液，有进行性加剧的胸痛，但没有发热，尤其是在大量血性渗出液、抽液后又迅速生长的情况下，要慎重考虑肿瘤的可能性。某些肿瘤如转移性肺癌、乳腺癌等可以转移到胸膜引起积液。结核性胸膜炎通常伴随有发热，胸液的pH和糖含量较癌性胸液为低，而腺苷酸脱氨酶和溶菌酶含量增加，但癌胚抗原和铁蛋白则不升高。如果结核菌素试验呈阳性但胸膜活检呈阴性，但仍然怀疑是结核性胸膜炎，可以考虑按照结核病的治疗方案进行治疗，并随访观察治疗效果。老年患者出现结核性胸膜炎时可能没有发热，结核菌素试验也常常呈阴性，需要引起注意。结核菌素反应阴性且抗结核治疗无效的情况下，仍然需要考虑肿瘤的可能性。对于癌症的诊断，胸液脱落细胞和染色体检查非常重要，同时胸部影像学检查（X线、CT、MRI）、痰中癌细胞和结核菌的检查，以及纤维支气管镜检查等都有助于进行鉴别诊断。有时候，胸腔镜检查或通过肋间皮肤切口插入纤支镜进行胸膜腔检查，有可能发现病变。即使通过以上的临床表现、胸液细菌学、细胞学和生化检查、影像学检查、胸膜活检、纤支镜等一系列检查，仍有约20%的病例病因仍然不明确。如果没有禁忌，对于疑难病例，有时可以考虑进行开胸探查。