非小细胞肺癌的术后放疗

中国肺癌杂志2000年第5期第3卷综述

作者：刘珊珊蒋国樑钱浩

单位：刘珊珊蒋国樑钱浩(复旦大学医学院原上海医科大学附属肿瘤医院放射治疗科上海，200032)

【中图分类号】r730.55

术后辅助放疗，作为一种局部治疗手段，其目的是消灭术后残留肿瘤和局部亚临床病灶，提高局控率，进而提高长期生存率。但非小细胞肺癌（nsclc）术后放疗的临床价值评定，在过去的30年中，仍是一个悬而未决的问题。本文就nsclc术后放疗的研究现状做一综述。

1术后切缘残留患者的术后放疗

手术切缘(＋)或有淋巴结残留患者的术后5年生存率为0～20％［1］，明显低于完全切除者(30％)。术后辅助放疗能够杀灭残留的肿瘤细胞，从而提高局控率和长期生存率，对这一结论目前争议不大［2］。原上海医科大学附属肿瘤医院在1993年回顾性分析227例单纯切缘残留或（和）n1-2残留的nsclc患者［3］，术后放疗组接受中位剂量54?gy(50～60?gy)的照射，其1、3、5年肿瘤局控率分别为87％、73％、55％，而未放疗组分别为71％、30％、30％，显示术后放疗可明显提高切缘残留者的肿瘤局控率（p＜0.05）；术后放疗组的1、3、5年生存率分别为78％、48％、33％，而未放疗组分别为68％、6％、6％，同样显示术后放疗可明显提高有切缘残留患者的生存率（p＜0.05）。结果还显示单纯切缘残留者的3、5年生存率比n1-2残留者高。

2完全切除术后患者的术后放疗

所谓“完全切除术”，是指原发肿瘤被完全切除，病理证实切缘（－），并对同侧肺门和纵隔淋巴结进行切除或清扫。术后放疗在完全切除术后患者中所起的作用是目前争论的热点。

2.1t1-2n0m0(ⅰ期)t1-2n0m0的ⅰ期nsclc完全切除后的5年生存率达40％～60％［4］，局部肿瘤复发率为0～20％，术后放疗对该组患者无明显疗效，甚至有害。早在80年代初，vanhoutte［5］的临床对照试验中显示，ⅰ期术后给予60co60?gy常规分割照射，结果术后放疗组生存率反而低于单纯手术组，他认为这种较高剂量的60co照射可能产生较高的放射并发症及后期损伤，导致患者生存率下降。lafitte等［6］在对163例t2n0m0患者进行的随机对照临床试验中，给予术后放疗组45～60?gy的常规分割照射，结果显示术后放疗组与单纯手术组在局控率和生存率上无显著差异。dautzenbergz等［7］报道的临床ⅲ期试验中共728例患者，试验组给予60?gy的术后放疗，其中224例ⅰ期术后放疗患者的死亡率较显著地高于单纯手术患者（p＝0.07），而局部复发率在两组间无显著性差异。最近，rtog用meta分析总结了9个临床随机试验报告［8］，结果表明：在ⅰ期患者中，术后放疗者死亡的概率是单纯手术者的1.5倍，在n0患者中则为1.4，提示术后放疗增加了ⅰ期nsclc患者的治疗并发症。

2.2t1-2n1m0（ⅱ期）和t1-3n2m0(ⅲa期)临床资料显示，t1n0完全切除后的5年生存率可高达60％～80％，但n1组的下降到30％～40％，而n2组的仅为10％～15％。所以，随着淋巴结转移范围的扩大，术后复发和远处转移的可能性明显增加，术后放疗作为一种局部治疗手段，应具有潜在降低肿瘤局部复发，增加患者生存率的作用。但是，在以往较大样本的回顾性分析［9-14］和近20年的前瞻性研究［2，5～8，15～20］中，n1-2?nsclc完全切除后的术后放疗仍未得到肯定。

目前没有一个临床试验证实术后放疗能显著提高长期生存率，仅部分试验认为［5，15～18］术后放疗能提高肿瘤局控率。80年代中期，欧洲肺癌研究组（lcsg）对230例n1-2?nsclc进行临床随机试验［15］，术后放疗组接受50?gy／(25次*5周)的照射，结果显示术后放疗组的5年局控率高达97％，而单纯手术组为59％，但两者的5年生存率分别为37％和39％，p＝0.678，表明术后放疗可以改善肿瘤局控率，但没有明显提高长期生存率。1994年汪楣等［16］报道，166例n1-2?nsclc参加临床试验，术后放疗组接受60?gy／(30次*6周)的常规照射，术后放疗组和单纯手术组的5年生存率分别为43.5％和32.4％(p＞0.05)，局部复发率则分别为10.9％和25.8％(p＜0.025)，即术后放疗能显著降低肿瘤的局部复发率。而1996年，英国医学会肺癌研究会报告了308例n1-2?nsclc术后放疗的随机试验［17］，其中n1占63％，n2占37％，术后放疗组接受40?gy／(15次*4周)的照射，结果显示两组的局控率和生存率均无明显的差异。

对n1-2患者进行术后放疗具有积极意义的报告主要集中在回顾性的研究中。choi等［12］回顾性分析了166例n1-2?nsclc，其中腺癌术后放疗组和单纯手术组的1年生存率分别为85％和51％，5年生存率分别为43％和8％，p均＜0.01，提示术后放疗可提高腺癌患者的长期生存率。kirsh等［21］的报道提示，术后放疗的32例鳞癌（n2）患者的5年生存率为34％，而单纯手术的20例无5年生存者。green等［22］对28例鳞癌患者手术切除后进行术后放疗，5年生存率为21％，而16例仅作手术，5年生存者仅为1例。这些报道同时提示组织类型对预后亦可能有较强烈的影响。

以上报道是将n1和n2组的患者合并起来进行研究，事实上，这两组患者在生物学行为和预后上是有明显差异的，现将分层分析的结果归纳如下。

2.2.1t1-2n1m0(ⅱ期)1997年uicc的tnm国际分期将t3n0m0划归为ⅱb，对该组患者，若能完全切除，5年生存率超过50％，其应用术后放疗的主要指征是术后切缘残留［1］。

除上述患者外，现有的资料表明术后放疗并不提高该组其他患者的生存率和局控率。在英国医学会肺癌研究会308例t1-2n1-2m0?nsclc的临床试验［17］中，n1者的中位生存期在术后放疗组(n＝92)和单纯手术组(n＝91)分别为20.5个月和16.3个月(p＞0.05)，术后放疗组的局部复发率、远处转移率、骨转移率较单纯手术组低，但其差别无统计学意义。dautzenbergz等［7］的研究中对ⅱ期患者的亚群分析显示，术后放疗组的死亡率显著高于单纯手术组（p＝0.003），而局部复发率在两组间无显著性差异，相对危险度rr＝0.89（p＞0.05）。

rodrigus［9］对223例ⅱ、ⅲ期患者进行回顾性研究，其结果提示t1-2n1m0术后5年生存率为37％，肺门淋巴结(第10组)（＋）者为32％，而肺叶淋巴结(第11～13组)则为41％，表明在n1患者中肺门淋巴结受累组术后复发及远处转移的危险性高于肺叶淋巴结受累组，前者可能得益于术后放疗。

2.2.2t1-3n2m0（ⅲa期）部分ⅲa期患者可进行以根治为目的的手术。对纵隔淋巴结的处理，目前倾向做淋巴结清扫，naruke认为做与不做组的5年生存率分别为15.9％和6.7％（p＜0.05）［23］。但是作到真正彻底的淋巴结清扫有一定难度，martin等的一份研究资料显示，241例n2患者中真正能作到完全切除的只有80例，占33％。n2组术后复发率显著高于n1组［24，25］，进一步说明n2组患者即使进行完全切除术，仍有可能在术后残留亚临床病灶［10］，所以n2组患者或许最可能受益于术后放疗。

欧洲肺癌研究组在1986年报道的临床试验［15］中将n2组单独分析，结果表明术后放疗组的复发率显著低于单纯手术组，但两组间生存率无显著性差异。英国医学会肺癌研究会对n2组患者的亚群分析［17］显示，中位生存期术后放疗组和单纯手术组分别为17.6和16.2个月(p＞0.05）；术后放疗组的局部复发率显著低于单纯手术组（p＝0.07）；而单纯手术组与术后放疗组相比，骨转移率的相对危险度rr＝3.19（p＝0.003），即术后放疗显著降低骨转移率。dautzenbergz等［7］发现，n2组患者的死亡率在术后放疗和单纯手术组间无显著性差异；但术后放疗与单纯手术组相比，局控率的相对危险度rr＝0.7，较n0组及n1组偏低（rr分别为0.81和0.89），可以看出由于术后放疗的介入，n2组的局部复发率有下降趋势。rtog的meta分析［8］对ⅰ～ⅲa期及n1～2的患者分别进行分群研究，提示术后放疗对生存率的相对危险度rr随着病期的增加，有下降趋势（p＝0.0016）。1997年，sawyer等［10］报道了224例n2?nsclc的回顾性研究，结果显示4年局部复发率在术后放疗组（n＝88）和单纯手术组(n＝136)分别为17％和60％（p＜0.0001），术后放疗组4年生存率为43％，显著高于单纯手术组的22％（p＝0.005），表明术后放疗能显著提高患者的局控率和生存率。

近来的研究表明，单站n2受累组与多站n2受累组预后存在差异，术后5年生存率分别为29.6％（193／652）和20.8％（92／442）（p＝0.000?8）［26］。隆凸下淋巴结（第7组）受累亦是影响生存率的重要因素，阳性组和阴性组5年生存率分别为28.6％和17.9％（p＝0.007）；纵隔转移淋巴结有或无包膜外侵犯者的5年生存率分别为26.1％（37／142）和18.5％（27／146）（p＝0.12）。由此推测有多站或隆凸下淋巴结受累、包膜外侵犯的ⅲa期患者可能是局部复发的高危组，或许更能受益于术后放疗。

3目前研究中存在的主要问题

①试验人数偏少。若要证明5年生存率从5％到10％的提高，最少需要1?000～4?000例患者，若要进行亚群分析，则需要更多［27］。而目前的试验多为100人左右，论证强度必然受到限制。

②放疗技术有待进一步合理化。nsclc术后放疗的推荐剂量为常规分割50～55?gy［5］，过低不能有效控制病灶，过高则引起严重的放射并发症，反而抵消术后放疗的好处［28］。dautzenbergz等［7］使用术后放疗2～2.5?gy／次，总量60?gy，不仅使并发症增加，并引发死亡，使总的疗效降低。因此，应在提高疗效和控制放疗副反应之间寻找最佳平衡点。

③手术的彻底程度不一。有些试验是作肿块切除加纵隔淋巴结清扫，而有些只是根据需要对可疑淋巴结进行切除，上面提到在ⅲa(n2)患者中，纵隔淋巴结清扫与非清扫的5年生存率分别为15％和6％，这也会影响试验结果在不同试验组间的可比性。

4发展方向

①应用分子生物学研究和肿瘤标记物进行预后评估，筛选出有术后亚临床残留或远处转移的高危患者［30］。

②对nsclc患者进行术后联合放化疗。nsclc是一种易于全身播散的疾病，而手术或放疗都是局部治疗手段，不处理远处转移而想提高生存率是不可能的［7］。然而术后联合放化疗的适应症及疗效还需在临床ⅲ期试验中进一步探讨。

5结论

①大多数前瞻性的临床试验均未显示术后放疗能显著提高ⅰ～ⅲa期患者的长期生存率。

②对于n2(＋)为主的ⅲa期患者，术后放疗或许能降低局部复发率。

③术后放疗目前主要适用于术后切缘残留、术后病检提示有同侧纵隔淋巴结（n2）受累，特别是有多组纵隔淋巴结转移或肿瘤已穿透淋巴结包膜者。

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收稿日期：2000-07-13

修回日期：2000-08-30