霍奇金淋巴瘤分子靶向治疗

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’sLymphoma，HL）是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，多见于欧美等西方发达国家，每年新增病例3-4/10万，而我国和日本的发病率较低，占恶性淋巴瘤的8%左右，其发病与EB病毒或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、遗传等因素有关，典型的病理学改变为巨大的霍奇金和Reed-Sternberg（HRS）细胞。

虽然化疗和放疗已经使HL成为目前治疗效果最好的肿瘤之一，但严重的致死性远期并发症已经引起广泛的关注，寻找更加高效低毒的治疗模式已经成为目前面临的一大挑战。随着对HL生物学特征更加深入的了解，人们在改良经典的治疗模式，以维持疗效，降低毒性的同时，也在寻找一些针对HL生物特性，旨在改变其恶性生物学行为，包括其发病分子机制的崭新治疗理念，即生物靶向治疗。

1.HL发病分子机制的研究进展

近年来，人们对HL发病的分子机制进行了深入的研究，发现了一些参与淋巴瘤形成、发展的重要分子通路，主要包括：多种信号途径的异常活化、多种抗凋亡机制的存在以及EB病毒（EBV）感染在HL发病中的作用等。

正常细胞的大多数信号通路的激活均是短暂的，并受到精密的调控，但在HRS细胞中，已发现一些信号分子和通路被结构性的异常激活，提供细胞恶性转化、存活和增值的信号，这些分子/通路主要包括Notch1、多种受体酪氨酸激酶（RTKs）、PI3K和MEK/ERK通路、转录因子NFκB、STAT和AP-1等。逃逸凋亡是肿瘤细胞发病机理中的重要环节，在HRS细胞的恶性转化过程中更是一个关键步骤，前述几个异常活化的信号通路最终都会导致凋亡的抑制，其中NFκB的异常活化可能是最重要的环节。另外，HRS细胞中还发现两条主要的凋亡信号通路受阻，即以肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族为代表的外源性凋亡通路和以凋亡抑制蛋白（IAP）为代表的内源性凋亡信号［17］。研究发现，由于NFκB的结构性激活，HRS细胞表达高水平的细胞FLICE抑制蛋白（cFLIP），使其对TNF受体超家族成员，如CD95介导的凋亡信号产生抗性，或者CD95基因突变，清除了凋亡诱导信号。在HL细胞株或活检标本的HRS细胞中还检测到了凋亡抑制蛋白，尤其是X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的高表达，从而阻断两条主要凋亡信号的最后共同通路，抑制各种信号诱导的凋亡。该机制是不依赖NFκB激活的。大约40%的cHL患者具有EBV感染，目前研究发现：EBV编码的基因，如病毒潜伏膜蛋白（LMPs）1和2a，可使B细胞受体（BCR）表达缺陷的生发中心B细胞免于凋亡，从而发生恶性转化，证明了EBV感染是HL发病早期过程中的中心环节［18］，但其具体机制目前仍不清楚。

2.主要的分子靶向治疗策略

目前为止，主要的分子靶向治疗方案归纳如下表［19］，需要指出的是：尽管部分治疗方案在临床Ⅰ/Ⅱ期试验中取得了令人鼓舞的效果，但尚无任何一种进入Ⅲ期试验，其疗效需进一步确认。

3目前的问题和未来的方向

HL治疗领域目前仍存在着许多困难，如部分患者，尤其是复发或难治性病例效果不理想，10%成人患者（20-60岁）表现为原发耐药或治疗后1年内复发;大块纵隔结节硬化性HL的青少年患者（15-19岁）目前的治疗效果欠佳;治疗相关的二次肿瘤风险阻碍成人患者疗效的进一步提高;由于发病率低，目前大多数临床试验均很少包括老年HL患者（》60岁），故该年龄组HL治疗的生存率近15年来没有改善;如何根据霍奇金淋巴瘤的生物学特点，设计出一些针对霍奇金淋巴瘤的分子靶向药物等等。总之，尽管HL是目前治疗效果较好的恶性淋巴瘤，但仍有许多有待研究的课题，尚需进行相关基础和临床研究，以求获得更好的治疗效果。