2、外周血细胞下降

2.1 概述与机制

在IFNα治疗所致的外周血细胞下降中，以中性粒细胞和血小板下降最为明显，其发生机制尚未完全明确，可能与IFNa对骨髓祖细胞增殖的直接抑制有关，也可能与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或巨噬细胞粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)分泌下降有关。此外，IFNα所致中性粒细胞计数下降可能与患者基因多态性，即IFNα信号通路基因的单核苷酸多态性(SNP)有关，故表现为个体差异。

2.2 临床表现

中性粒细胞显著下降常发生在治疗2-314d(平均47d)，且低体质量患者可能下降程度更加明显。如患者中性粒细胞下降幅度为100％，其中第1周下降约20％，治疗2周下降40％-60％，治疗12周达最低水平。中性粒细胞下降呈剂量依赖，常为IFNα剂量调整的最主要原因，约22％患者因中性粒细胞下降而须调整剂量。但目前尚无证据表明IFNα所致中性粒细胞下降可增加细菌感染率。血小板计数下降更多见于IFNα联合利巴韦林治疗的CHC患者，血小板计数与基线相比可下降42％，与中性粒细胞下降相似，在治疗12周降至最低水平，9.3％患者下降至<50000/ul，2.8％患者下降至<25000/ul;9.3％血小板计数为25000/ul-50000/ul和33.3％血小板计数<25000/ul患者发生出血，但严重出血很少见。

2.3 临床处理

(1)聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)α-2a产品说明书指出，外周血中性粒细胞计数<0.75×109/L者须调整IFNα剂量，而<0.5×109/L者须停止IFNα治疗。Soza等研究表明，虽然18％IFNα长期治疗者发生细菌感染，但与中性粒细胞计数下降无显著相关性，故认为中性粒细胞下降者可使用升白细胞药物而无须停药。但Puoti等队列研究发现中性粒细胞下降与呼吸道感染相关，中性粒细胞下降的CHC患者使用升白细胞药物较降低IFN剂量疗效更佳。因此，推荐中性粒细胞显著下降者可注射重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)注射液，也可口服升白细胞药物，尤其对于免疫功能低下或抑制者，G-CSF的应用可能更加重要。(2)PEG-IFNα产品说明书指出:PEG-IFNα治疗期间血小板计数为25000～50000/ul者须减少PEG-IFNα剂量，而<25000/ul者须停止PEG-IFNα治疗。而在急性粒细胞白血病的诱导化疗中，仅血小板计数低于10000/ul且有显著出血者须输注血小板进行治疗。IFNα治疗CHC，即使患者血小板计数<50000/ul，甚至<25000/ul者，严重出血发生率也极低。因此，在无其他抗病毒方案可选择，并且患者充分知情同意的情况下，即使患者血小板计数<25000/ul，也可在严密监测下降低IFNα剂量进行治疗，而非盲目停药。如血小板计数<20000/ul，即使仅伴皮肤黏膜出血，建议持谨慎态度，必要时考虑停用IFNα。

需特别指出，IFNα本身所致的中性粒细胞和血小板计数下降常为渐进性，临床实践中出现快速或急剧中性粒细胞血小板计数下降，包括血红蛋白下降，应考虑为IFNα所致的自身免疫性溶血或血小板下降，三系急速下降者还应考虑再生障碍性贫血。IFNα治疗期间一旦出现急剧的白细胞、血小板计数和血红蛋白下降，应立即停止IFNα治疗并请血液科医师进行诊治。

3、神经精神系统

3.1 概述与机制

IFNα可通过改变中枢肾上腺素、5-羟色胺、阿片样物质和神经内分泌因子分泌，诱导患者发生或加重抑郁和其他精神神经系统的不良反应。CHC患者精神异常发生更为常见，与HCV诱导IL-1β和IFNα表达有关。

3.2 临床表现

IFNα治疗所致的精神神经系统不良反应包括急性精神紊乱、抑郁、精神恍惚、焦虑、烦躁等，偶尔也有欣快感。神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉感觉神经病变等。急性精神紊乱常见于大剂量IFNα治疗中，抑郁多见于CHC患者，发生率约为21％～58％，常发生于IFNα治疗2个月后，3个月后达高峰，而焦虑在第3-4个月达高峰。

3.3 临床处理

(1)精神疾病发生率与治疗前危险因素、IFNα剂量和治疗时间相关。IFNα治疗前应仔细询问患者的精神疾病史及家族史，对有此类病史的患者进行蒙哥马利一艾森贝格抑郁量表评分;(2)IFNα治疗过程中出现情绪低落、焦虑和易怒的患者，应及时请心理专科医师进行评估和诊治，症状严重者或伴自杀或伤害他人倾向时应及时停用IFNα(Al);(3)药物治疗不能控制的抑郁或躁狂患者应及时停用IFNα;(4)治疗前应由心理专科医师对高危患者进行评估，在充分知情同意的前提下谨慎使用IFNα，并由心理和精神科专科医师及家人进行严密监测，目前尚无证据表明高危险人群预防用药可获益(Bl)。

IFNα相关神经精神症状预后良好，多数患者经抗抑郁药物治疗可较快得到缓解。停用后，其相应精神症状可于数周至3个月缓解。因再次应用还会出现IFNα相关神经精神症状，故因严重精神神经不良反应而停药者，不建议再次使用。

4、皮肤黏膜病变

4.1 概述与机制

IFNα治疗中出现皮肤黏膜病变可能与IFNα所致皮肤变态反应和自身免疫反应有关，尤其在慢性HCV感染者和变态反应疾病患者中。

4.2 临床表现

IFNα所致的皮肤黏膜病变以皮疹最为常见，常表现为非特异伴瘙痒的皮疹，其他表现有注射部位红斑、皮肤溃烂、口腔黏膜溃烂和口唇炎等。

4.3 处理

(1)皮疹伴瘙痒：避免食用海鲜或辛辣等易过敏或加重病情的食物，避免使用强有力的皮肤去污剂，可予炉甘石洗剂、含糖皮质激素成分的乳膏涂抹，亦可口服抗组胺类药物(Bl);(2)对常规药物不能控制的皮肤黏膜病变，在无激素治疗禁忌证下，可口服低剂量激素治疗;(3)药物不能控制和严重影响患者生活质量的皮肤黏膜病变，也应停止IFNα治疗并请皮肤专科医师协助诊治。一般皮疹可在停用后4～7周逐渐消失。