HSV主要经过皮肤粘膜或破损处进入人体内，首先在表皮或真皮细胞内复制。不论有无临床症状病毒在局部充分复制后感染感觉神经或自主神经未稍。病毒沿神经轴索进入神经节内的神经细胞中。动物实验发现从皮肤粘膜接种HSV到神经节内的神经细胞发现病毒，大约2天时间，可见其感染速度相当快。

HSV-1通常由呼吸道消化道及皮肤粘膜密切接触感染。所以HSV-1常潜伏在三叉神经根和颈上神经节内。故临床所见主要是颜面部位的疱疹HSV-2主要因性行为传播，生殖器接触而感染，所以HSV-2则常潜伏在骶神经节内故临床主要表现为生殖器疱疹。患者血清学均为阳性，可终生有泌尿生殖道HSV间歇性活动。

感染最初阶段病毒先在神经节及与之相接触的神经组织内复制，然后通过感觉神经到达其未稍而使与之相关的皮肤、粘膜表面发生皮损病毒从外周感觉神经扩散到皮肤、粘膜，这一情况可以解释表皮大面积受感染和远离原发部位新病损发生的原因。原发性HSV感染病人常有这些特点，而且从远离接种部位的神经组织中发现病毒初次发病临床症状消退后，在神经内不再分离到感染性病毒。在细胞表面也检不出病毒蛋白各种刺激因素，如免疫抑制、劳累感染、精神创伤以及皮肤神经节创伤等都可引起病毒复活。

原发感染缓解后神经节中找不到感染的病毒和病毒结构蛋白，潜伏感染神经细胞中的病毒基因组和显性感染不同，前者HSV的DNA是环状的在潜伏感染的小鼠神经细胞核内和人的三叉神经节中检出的RNA转录物中可与编码早期基因ICPO的区域杂交，此RNA是编码ICPO的DNA互补链转录来的。此“反义”RNA可能参与维持神经内潜伏感染但不参与建立潜伏感染维持潜伏感染的机制不清楚，似乎潜伏感染的细胞仅有HSV蛋白质的部分转录。