梅毒与莱姆病引起的巩膜炎或巩膜外层炎有很多相似之处，区分开来尤为重要。梅毒葡萄膜炎约占二期梅毒的4%，但也可发生在一些未得到适当治疗的一期或三期患者中。梅毒患者的角膜炎和虹膜炎是最常见的表现。梅毒性角膜炎与莱姆病性角膜炎的主要区别在于梅毒性角膜炎早期有大量新生血管形成，莱姆病患者无VDRL阳性实验结果。

这是一种独特的ECM莱姆病早期病变。当典型的ECM出现时，很少有其他病变能与之混淆。然而，在一些病例中没有发现ECM，而在其他患者中ECM的出现不完全是特征性的。继发性损害是多形性红斑，但水疱、粘膜损害和手掌及足底受累不是莱姆病的特征性表现。颊疹提示系统性红斑狼疮、荨麻疹样皮疹、血清病等。

早期流感样症状可能会被误诊，特别是当ECM不存在、未被检测到或这种红斑不是第一个迹象时。严重头痛和颈部僵硬可能是无菌性脑膜炎、腹部疾病综合征、全身触痛性淋巴结病和传染性单核细胞增多症。

晚期莱姆病类似于其他免疫介导的疾病。与风湿热一样，莱姆病可伴有咽喉痛，随后是游走性多关节炎和心脏炎，但没有证据表明心脏瓣膜受累，也没有链球菌感染史。面瘫类似于其他原因引起的贝尔麻痹。关节炎患儿的莱姆病巩膜炎与无关节形态学改变的幼年类风湿性关节炎没有区别。唯一不同的是前者没有前葡萄膜炎。