(一)疾病的原因

这种疾病可由多种不同的抗原物质引起，但其病理和临床表现相同或相似。现已证明多种过敏原均可引起该病，且来源不同。大部分是职业接触抗原造成的。根据与抗原接触的情况不同，可称为农民肺、甘蔗尘肺、蘑菇工肺、鸽饲工肺、化工工肺等。近年来，一些与家庭环境相关的EAA相继出现，如加湿器肺、空调肺、夏季肺炎等。大多数引起EAA的抗原来自微生物(如放线菌、细菌、真菌等。)、动物、植物、小分子化学品和一些药物。常见抗原及其来源见表1。

(2)发病机理

吸入的抗原性物质是否引起EAA取决于宿主和有机物的性质。迄今为止，没有一种免疫机制能够解释所有的病理和临床表现。

1.主机因素。虽然迄今为止已发现无遗传背景的人易患EAA，但可以肯定的是，EAA的发生与宿主密切相关。人们发现，在一定的工作环境中，总会有少数工人出现EAA症状，虽然发病率与粉尘接触有关，但往往在5%-20%之间。最近的一项问卷调查发现，8%的养鸽者有EAA症状，7%的农场工人和15%在污染的空调环境中工作的上班族有EAA，这表明EAA的发生有一定的遗传背景。EAA大多发生在成人身上，但偶尔发生在儿童身上。过敏不是最重要的决定因素。虽然有研究认为某些HLA-ⅱ类抗原，如HLA-DR3、DR7、DQW3等与某一人群中的某些病原体密切相关，但至今未得到证实。

2.有机粉尘和有机物进入体内后可产生多种生物效应，并通过直接或间接的方式对肺泡上皮细胞产生毒性作用。直接毒性物质包括具有酶活性的化合物、内毒素、能引起非特异性沉淀的物质和组胺。一些有机物质进入体内后也可直接激活补体途径，从而导致血管通透性增加和化学趋化因子的释放，白细胞向肺部聚集(图1)。

有机物可激活肺泡巨噬细胞，导致细胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)的释放。)、脂氧合酶代谢物、过氧化物和蛋白酶。这些介质已被证实与EAA的发生有关。Denis等发现实验动物模型和患者支气管肺泡灌洗液(BALF)均高水平表达IL-1和TNF-α，放线菌抗原刺激的肺泡巨噬细胞在体外也能产生IL-1和TNF-α。

3.免疫病理机制肥大细胞在EAA的发病中起一定作用。有学者报道农民肺BALF中肥大细胞数量明显增多，且疾病活动性与肺组织切片中肥大细胞数量有关。组织病理学研究显示这些肥大细胞脱颗粒。在实验性EAA动物模型中，肥大细胞缺陷小鼠的EAA病变程度明显低于正常小鼠。出现人类症状的农民肺组织中的肥大细胞数量明显高于同样暴露于有机物质的无症状人群。至于EAA肥大细胞增多的原因及其在EAA发病中的确切作用，目前尚不清楚。有学者认为肥大细胞的增多可能与IL-3的刺激有关，其可能的作用是调节炎症反应。

I型过敏:虽然农民肺中肥大细胞数量增加，但没有直接证据表明EAA的发生与IgE介导的I型过敏有关。因为这些患者的IgE水平大多正常，嗜酸性粒细胞没有增加，过敏体质的患者EAA的发生率也没有增加。至于部分鸽食肺患者，用鸽抗原做皮肤过敏试验时，可立即出现皮肤反应，约10%的患者吸入这些抗原后可出现哮喘样症状。Muers等人认为这种I型过敏可能是由IgG4亚型抗体引起的，而不是IgE。

ⅱ型过敏:虽然文泽尔等发现农民肺患者肺活检组织中的单核细胞和支气管壁内沉积有Ig和补体，但到目前为止，还没有足够的证据证明EAA与ⅱ型过敏有关。

III型变态反应:III型变态反应被认为在EAA的发病机理中起重要作用。免疫复合物不仅能导致IL-1、TNF-α等炎症细胞因子的释放，还能激活肺泡巨噬细胞。但有一些现象并不支持这一假设:①沉淀抗体与外界环境暴露有关，而与疾病无关。因为大部分已经有沉淀抗体的患者，在持续接触抗原后并不会发病。②抗原吸入刺激后患者血清补体水平未下降。③肺组织病理学表现不是典型的抗原抗体复合物介导的血管炎。

ⅳ型变态反应:尽管组织病理学发现可能与活检时不同的发病时间有关，但有证据表明ⅳ型变态反应在EAA的发病中起着非常重要的作用。从这个角度来看，这就是为什么一些能抑制细胞介导的超敏反应的药物，如醋酸可的松、抗巨噬细胞血清、抗某些炎症细胞因子的抗体和环孢素等，能显著减少或抑制实验性肺肉芽肿的发生。除肺泡和肺间质内巨噬细胞和淋巴细胞浸润外，患者还表现出许多与细胞免疫(T细胞依赖)和体液免疫(B细胞依赖)相关的免疫反应，如抗原诱导的淋巴细胞增殖、淋巴因子释放、产生特异性抗体和免疫球蛋白等。Keller等人报道，无症状慢性EAA患者的BALF中T细胞的百分比增加，当这些患者暴露于抗原时，该百分比甚至更高。同时，他们还发现患有肺部疾病的鸽子饲养者的BALF中的T抑制细胞的活性降低。最近的一项研究表明，BALF夏季肺炎患者的T淋巴细胞对刺激物的反应低于外周血T淋巴细胞。这种减少不是由于抑制性T细胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中T淋巴细胞产生IL-2的能力降低。这些都说明免疫调节存在异常。

4.病理学大多数不同的EAA都有相似的病理改变，主要取决于抗原吸入的强度和活检时疾病的分期。在发病早期(一般在发病2周内)，该病主要累及呼吸性细支气管及邻近血管和肺泡，肺泡和间质内有明显的淋巴细胞、浆细胞和活化的肺泡巨噬细胞浸润。巨噬细胞通常在细胞质中有特征性的空泡样改变，有时可见融合的巨细胞。一些细支气管可能被堵塞，细支气管壁可能受损。25% ~ 50%的病例可发生闭塞性细支气管炎(BO)，15% ~ 25%的病例可发生闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)。肺泡毛细血管可显示血管炎，伴有纤维素沉积、小血栓形成和中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞浸润。以上病理表现可随着与过敏原的分离而完全消失，不留任何痕迹。亚急性期(一般几个月后)，病理上可出现非干酪性坏死性肉芽肿，与结节病非常相似。然而，EAA肉芽肿常单独存在于细支气管附近，而结节病肉芽肿常存在于支气管和胸膜下区域。慢性病例主要病理改变为肺间质纤维化，肉芽肿可有可无。肺间质纤维化病例之间有很大差异，但大多数发生在肺上叶。纤维化可以是局部的或弥散的。免疫荧光检查显示IgG、IgA和IgM沉积在病变支气管壁的浆细胞和淋巴细胞上，而组织细胞的C3染色呈阳性。