(一)疾病的原因

淀粉样蛋白沉积在该疾病血管壁和组织中的原因仍不清楚。各种细胞因子、生长因子及相关炎症介质可能起一定作用。蛋白质沉积主要发生在细胞外，造成组织损伤和功能障碍。

1.AL淀粉样变这种淀粉样纤维蛋白来源于免疫球蛋白轻链，称为AL，分子量为500 ~ 2500 d α。通常包含免疫球蛋白可变区(V)的氨基末端和部分恒定区(C)，或者可以是完整的轻链。有两种类型的轻链，κ和λ，显示原发性或淀粉样变性伴多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症。这种类型的浆细胞据报道，在巨噬细胞单核细胞中，这种-week蛋白被溶酶体蛋白裂解酶作用后可形成淀粉样原纤维蛋白。

2.AA淀粉样变这种淀粉样变是由组织中名为AA蛋白的淀粉样物质沉积引起的。AA蛋白是由一种大的前体降解而来，这种前体被称为血清淀粉样蛋白A相关蛋白，简称SAA，其产生与免疫球蛋白无关。在慢性过程中，SAA产生过量。超过了机体的降解能力，形成过量的AA蛋白，沉积在组织中。SAA可由巨噬细胞、单核细胞和白细胞合成，由白细胞介素6激活，由白细胞介素ⅰ和肿瘤坏死因子介导。AA蛋白沉积形成继发性淀粉样变，常见于以下情况:

(1)慢性感染:包括结核病、骨髓炎、慢性肾盂肾炎、慢性褥疮、支气管扩张、麻风病、血吸虫病等。

(2)风湿病:类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、结节病、皮肌炎、节段性肠炎、溃疡性结肠炎、斯蒂尔病、免疫母细胞性淋巴结病、白塞氏病等。

(3)恶性肿瘤:霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食道癌、直肠癌、胃癌、网织红细胞肉瘤、淋巴肉瘤、宫颈癌等。

(4)其他:麻醉药成瘾、囊性纤维化和周期性粒细胞减少症等。

3.老年性淀粉样变的病因尚不清楚。最近的数据表明，这些纤维蛋白可能由各种组织特异性蛋白质转化而来，其结构和抗原性与其他淀粉样蛋白不同。

(2)发病机理

1.原发性淀粉样变性a1淀粉样蛋白是第一个被生化鉴定的。与免疫球蛋白轻链(Bence-Jones蛋白)的可变区相同。al淀粉样变性病是美国最常见的系统性淀粉样变性病。相关疾病是浆细胞骨髓瘤(20%)和浆细胞恶液质(80%)，它们涉及皮肤和皮下组织。根据对AL蛋白大量系列病例的回顾性分析，其中约一半以疲劳和消瘦开始，其次常见的症状为外周水肿、呼吸困难、感觉异常、头晕、声音嘶哑、紫癜和骨痛(常与浆细胞骨髓瘤的骨损害有关)。初次体检时，约1/3病例可触及肝脏，并有外周水肿。接着是直立性低血压、紫癜、巨舌症、可触及的脾、皮肤丘疹、瘀斑和淋巴结病。临床症状和体征的发生是由于淀粉样蛋白渗入器官和组织以及由此引起的功能变化。这方面的例子有与神经受累、周围神经病和手指/脚趾感觉异常有关的腕管综合征，以及交感神经功能障碍，如由直立性低血压、阳痿、异常出汗和自主神经受累引起的胃肠障碍。充血性心力衰竭的其他相关症状，如右心衰竭、限制性心肌病，主要由心室僵硬、顺应性丧失、室间隔肥厚(多个离散的3 ~ 5 mm高回声，二维超声心动图点状改变)引起，少数为扩张型心肌病、左右心室衰竭。两者都可伴有传导障碍。肾脏受累表现为蛋白尿、典型肾病综合征和进行性肾衰竭。此外，由于小血管内淀粉样物质浸润质地脆弱，轻微的皮肤外伤表现为瘀斑和“捏紫癜”。

2.继发性(AA)淀粉样变性AA淀粉样变性是第二种类型的系统性淀粉样变性，其病因也是蛋白质沉积。但其前体蛋白是肝脏合成的一种血清成分(血清淀粉样蛋白A)，在炎症刺激后可能增加100 ~ 200倍。一些单核细胞/巨噬细胞细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子和IL-6可以上调肝脏基因中这种蛋白的表达。继发性淀粉样变常累及肝、脾、肾；心脏受累不如原发性淀粉样变常见，但神经受累极为罕见。骨髓炎、结核、支气管扩张等相关感染性疾病；非感染性炎性疾病，如类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、家族性地中海热等。需要提到的是，肾脏疾病可能进展缓慢，变得无声无息，但由于蛋白尿不断增加，最终陷入肾病综合征，持续5-10年，进入肾衰竭终末期。在欧洲，肾脏受累是幼年类风湿性关节炎患者死亡的主要原因，但在美国尚未发现相关并发症。另一个值得注意的现象是，AA可能在体内被吸收，表现为肝脾肿大或蛋白尿的减少，但其基础疾病尚未得到确切治疗。最后，由于秋水仙碱治疗对家族性地中海热患者的作用，可以减少淀粉样变的发病和发展，减少蛋白尿，改善部分患者的肾功能。因此，所有淀粉样变患者都应认真考虑并排除AA的可能。

3.家族性(ATTR)淀粉样变性。ATTR淀粉样变性是已经阐明的第三种系统性淀粉样变性，并且已经证明它与血浆中异常前白蛋白的存在有关。这种蛋白质通常作为甲状腺素和视黄醇结合蛋白，后来被命名为甲状腺素运载蛋白。周围神经病变，最初定义为常染色体显性遗传，见于中老年，经过几十年的发展，自主神经和不同器官均受累，主要见于葡萄牙患者。未来在欧美不同种族发现的临床综合征，很多都是由甲状腺素运载蛋白基因突变(> 50)引起的。这种转运分子中的氨基酸取代与心脏、肠道和肾脏中不同的淀粉样沉积物有关。最近的一份报告指出，在具有转甲状腺素蛋白(异亮氨酸122)变异序列的老年黑人中，迟发性心脏淀粉样变性的发病率增加。

4.透析相关(β2-微球蛋白)淀粉样变(Aβ2 M)。这种局限性淀粉样变性发生在大多数接受长期血液透析或腹膜透析超过8年的患者中。关节和关节周围、骨和腕管组织中有β-微球蛋白淀粉样沉积物。患者可能有风湿性综合征，如慢性肩痛和肩峰下囊压痛，腕关节和手指关节肿胀疼痛，腕伸肌腱腱鞘增生，腕骨、股骨和肱骨软骨下糜烂的X线征象等。肱骨和股骨的病理性骨折也有报道。

β-微球蛋白是ⅰ类组织相容性主要复合物分子的非共价连接链，几乎存在于所有人类有核细胞中。分解代谢依赖于正常肾脏的过滤和排泄。透析患者和终末期肾病患者血浆β2-微球蛋白水平升高。由醋酸纤维素或Cappuro制成的常规透析膜在去除蛋白质方面无效，并且这些膜还可以诱导补体活性。

并能促进β2-微球蛋白的聚集。β蛋白淀粉样变性(阿尔茨海默病)。

老年痴呆症是老年痴呆症最常见的病因，可见于5% ~ 10e岁以上的人群。对阿尔茨海默病患者大脑的神经病理学研究表明，神经原纤维缠结和老年斑常见于杏仁核、海马、额叶、颞叶和顶叶。不仅如此，老年患者和阿尔茨海默病患者的软脑膜和大脑皮质的中小直径动脉也有无细胞增厚。常规组织学检查显示脑膜血管壁和老年斑中心区域的无定形物质是淀粉样蛋白的典型染色特征。两种淀粉样沉积物的生化特性已被鉴定为一种新的40个氨基酸的蛋白质(β蛋白)，它是由一种更大的跨膜糖蛋白(称为“β淀粉样前体蛋白”)水解产生的。在某些类型的家族性阿尔茨海默病中，前体蛋白的单个氨基酸被点突变取代。最近发现，大多数迟发性和散发性阿尔茨海默病患者的载脂蛋白E4(ApoE4)等位基因与Aβ在脑和脑血管中的沉积密切相关。有证据表明，β-淀粉样蛋白在脑血管壁的沉积是老年人非创伤性高血压脑出血的重要原因，通常表现为脑叶出血，影响皮质和皮质下白质。在一个荷兰宗族中还发现了一种家族性综合征，导致部分家族成员在40岁至50岁时死于脑出血(荷兰遗传性脑出血和淀粉样变性病)。现已证明是由这种蛋白质中的氨基酸取代引起的。

5.病理性淀粉样蛋白主要是多糖-蛋白复合体，其组织切片在光镜下呈无定形甚至嗜酸性物质。在刚果红染色偏光镜下可以观察到苹果特有的绿色荧光。在电子显微镜下，可以看到两种不同的结构。主要成分是尺寸约为10nm的原纤维，另一种是横截面为五边形中空的棒状物质(P成分)。后者的化学和物理特征在所有的淀粉样变中都是一致的，而原纤维是由多肽链组成的，一般对蛋白水解酶消化有抵抗力，所以可以形成淀粉样沉积物，破坏或替代正常组织。见图1A、b和C..

(1)心脏:镜下可见心肌纤维间有淀粉样物质沉积，通常乳头肌有广泛病变，传导系统也可有同样病变伴纤维化。淀粉样物质沉积常见于冠状动脉和静脉的内膜和外膜，导致管腔狭窄。

(2)皮肤:病理活检标本显示表皮薄，乳头扁平，胶原纤维束水肿，皮下脂肪、汗腺、皮脂腺可见淀粉样物质沉积。

(3)肾脏:早期组织学改变包括肾小球基底膜结节状或弥漫性增厚，病程中期基底膜大量沉积，肾小球腔明显闭塞，髓质偶见淀粉样物质沉积。后期可能会有肾小球萎缩。

(4)神经:在周围神经病的情况下，光镜下可见淀粉样物质弥漫性沉积在病变的神经鞘内，有时神经纤维鞘也有大量沉积，并伴有神经鞘的颗粒状变性。后期神经纤维消失。

(5)其他:淀粉样物质沉积可见于其他组织，病变通常位于小血管周围，可随着病变的发展逐渐向外扩展。