(一)疾病的原因

单个X染色体大部分来自母亲，因此丢失的X染色体可能是父亲精母细胞性染色体失效所致。在一定条件下，细胞的基因组可以发生数量或结构的变化，这种变化称为染色体畸变。摩根使用了染色体突变这个词。也有人认为这两个术语指的是染色体的结构变化。为了避免混淆，福特主张将染色体数目和结构的变化统称为染色体异常。染色体畸变(或突变)是广义的理解，即染色体异常。

已知多种因素可引起染色体畸变，也可以说大部分诱变因素可引起染色体畸变。目前这些原因只是一个大概的认识。需要进一步的研究。

1.物理因素第二次世界大战后，随着“原子时代”的到来，原子能越来越多地被用于人类活动中。原子能已成为科学研究、医学和工农业发展中不可缺少的手段。核武器的研究和试验以及人类对太空的探索，使电离辐射成为影响全人类和整个有机世界的重要因素。

人类的辐射环境包括天然辐射和人工辐射。天然辐射包括宇宙辐射、地球辐射和人体内放射性物质的辐射，人工辐射包括医疗辐射和职业辐射。

电离辐射引起人们的关注是因为它会引起染色体的分离。实验证明，M ⅱ中期受照射小鼠的卵与同期未受照射小鼠的卵相比，发现受照射组的不分离性明显较高，尤其是老年小鼠。%的人淋巴细胞受到辐射或在辐射血清中生长。发现实验组的三体性频率高于对照组。并引起染色体畸变，如双着丝粒染色体易位和缺失。另据报道，受电离辐射照射的母亲生下唐氏综合症儿童的风险明显增加。

2.化学因素人们在日常生活中会接触到各种化学物质，有些是天然产物，有些是合成的。它们会通过饮食、呼吸或皮肤接触进入人体。此外，许多化学物质、毒物和抗代谢物可导致染色体畸变。其他烷化剂如氮芥和环氧乙烷也能引起染色体畸变。

3.生物因素当培养的细胞用病毒处理时，常常会引起多种类型的染色体畸变，包括断裂、粉碎和交换等。二倍体细胞可以通过转化病毒感染转化为非二倍体细胞。同时，还有另一种特殊现象:培养中的细胞群体的原始寿命是有限的，但一旦转化，就可以无限培养。支原体可引起染色体改变，使用培养细胞进行细胞遗传学诊断时应警惕支原体感染。

病毒引起染色体损伤的流行病学证据表明，传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎、风疹、水痘、慢性活动性肝炎等不能作出具体诊断的患者，通常涉及病毒感染。在这些个体的淋巴细胞培养中，经常可以看到不同类型的染色体畸变。接种抗黄热病减毒活疫苗的个体在淋巴细胞培养中也表现出明显的染色体预损伤。

4.母体年龄的影响:胎儿所有卵母细胞在6 ~ 7月龄时已发育为初级卵母细胞，从第一次减数分裂前期开始进入核网络阶段。这时候染色体又开始松弛拉伸，就像间期核一样，一直维持到青春期排卵。这种状态可能与卵黄的合成有关。到了青春期，由于卵泡刺激素(FSH)的周期性刺激，每个月只有一个卵母细胞完成第一极体。次级卵母细胞从卵巢排出，进入输卵管，在管内进行第二次减数分裂，到达中期。此时如果受精，卵子将完成第二次减数分裂，成为成熟的卵子，与精子结合形成受精卵，从此发育成新的个体，直至分娩。从上面的过程可以看出，女性在出生时就已经拥有了全部的卵子。从青春期开始，现有的卵子每个月只能排出一个卵子，一生要排出上百个卵子。这也说明，女性年龄越大，卵子越老。随着母体年龄的增长，在母体内外多种因素的影响下，卵子也可能发生许多衰老变化，影响同一对染色体在成熟分裂中的关系和分裂后期的作用，促成染色体不分离。

5.遗传因素染色体异常可能表现出家族性倾向，提示染色体畸变与遗传有关。人类可能有倾向于不被分离的基因，其他生物也有类似的基因。据报道，在同一个家族中有相同或不同种类的非整倍体患者。此外，染色体异常的父母通过不同的方式遗传给下一代。最明显的例子就是一些平衡易位的携带者，会导致后代异常或正常。其中以D和G染色体较为常见，因为它们是近端着丝粒染色体，在有丝分裂时形成卫星联合，这可能是染色体不分离的原因之一。

6.自身免疫性疾病自身免疫性疾病似乎在染色体不分离中起作用。例如，甲状腺原发性自身免疫抗体的增加与家族性染色体异常密切相关。

(2)发病机理

二倍体生物的每一个正常配子，即精子或卵子中包含的所有染色体，称为基因组。例如，一个正常人类配子的基因组包含22个x或22个Y，这被称为单倍体(n)。受精卵是由具有一个基因组的精子和具有一个基因组的卵子结合而成的。因此，由受精卵发育而成的个体有两个基因组，称为二倍体(2n)。

1.数量畸变如果整组正常的二倍体染色体或整个染色体数量的增减称为染色体数量畸变，包括整倍体和非整倍体。

先天性卵巢发育不良非整倍体中的单倍型染色体数目是扭曲的。

非整倍体:即二倍体中个体染色体或其片段的增加或减少。包括单元型和多型。

染色体核型为45和X的性腺发育不全(特纳综合征)是人类单体型最典型的例子。单倍型是指染色体数目少于二倍体，所以也叫亚二倍体。由于单倍型个体的细胞中缺少一条染色体，基因严重缺失。因此，即使是21号和22号染色体的较小单倍型也很难在常染色体中存活。虽然有些45，X核型的病例可以存活，但大多数胎儿(约98%)在胚胎期就流产了。存活者虽然具有女性表型，但由于缺少一条X染色体，女性性腺不能正常发育，大部分不能形成生殖细胞，外生殖器不发达，缺乏第二性征。此外，患者还存在身材矮小、蹼颈、肘外翻等畸形。

2.非整倍体的形成机制。非整倍体的原因大多是细胞分裂过程中染色体分离和丢失造成的。

染色体不分离:当一个细胞分裂到中后期时，如果一对同源染色体或两条姐妹染色体没有分别均等地向两极移动，而是同时进入一个子核，这样一来，细胞分裂后形成的两个子细胞中，一个会因染色体数目增多而变成超二倍体，另一个会因染色体数目减少而变成亚二倍体。这个过程叫做染色体不分离。配子形成过程中减数分裂时可以发生染色体不分离，称为减数分裂不分离。也可发生在受精卵卵裂早期或后期的体细胞有丝分裂过程中，称为有丝分裂不分离。

(1)不经分离的减数分裂:减数分裂发生在配子形成的成熟阶段，包括两次分裂，如图1所示。染色体不分离可以发生在第一次或第二次减数分裂。如果在第一次减数分裂中发生染色体分离，具有二倍体染色体(2n=46)的初级精母细胞将形成两个具有24和22二聚体的次级精母细胞。第二次减数分裂后，两个精母细胞将有24条染色体(n-1)，两个细胞将有22条染色体(n-1)。当与正常情况下含有23条染色体的卵子受精时，将形成具有47条染色体的超二倍体(2n1)和亚二倍体(2n-1)个体[图2(2)]。

第一次减数分裂正常时，可形成两个23二聚体的次级精母细胞[图2(1)]。在第二次减数分裂中，如果其中一条染色体没有分离，那么它的两半形成的两条染色体就不能均等地分成两个细胞，而是同时进入一个细胞，精细胞就会有24条染色体。另一个精子细胞只有22条染色体，因为它没有这条染色体。当与具有23条染色体的正常卵子受精时，会有1/2正常二倍体、1/4超二倍体(2n1)和1/4亚二倍体(2n-1)个体[图2(3)]。现在已知减数分裂过程中染色体不分离大多发生在第一次减数分裂。而且形成的生殖细胞受精后，很多亚二倍体个体无法存活，所以一般只能产生三倍体后代。这类亲本为正常二倍体，但在生殖细胞形成时，由于减数分裂染色体不分离而产生三体，在细胞遗传学上称为初级不分离。

如果父母中有一方是三体患者(比如母亲是47，XX，21)，在减数分裂过程中，他们的卵母细胞中有三条21号染色体，其中一条分裂为一极，另外两条会同时分裂为另一极(不分离)。前者会形成一个正常染色体数(N)的卵细胞，后者会形成一个多了一条21号染色体(n1)的卵细胞。与正常精子受精后，前者可发育成正常二倍体个体，后者有三种类型:47、XY21或47、XX21。这种以三体为亲本的生殖细胞不分离发生在减数分裂过程中，称为次生不分离。性三体(如XXY和XXX)也没有三体儿的报道。只有2个XYY男生了XYY男。这种现象很少见，因为YY精子不容易存活。

(2)体细胞不分离:受精卵在胚胎发育最早期——卵裂期的细胞分裂过程中，如果某条染色体的姐妹染色体单体不分离，就会导致嵌合体(图3)。

(3)染色体丢失:染色体丢失或丢失是指细胞有丝分裂的过程。中后期，两个姐妹染色体单体会在纺锤体的牵引下分别向两极移动。如果染色体的着丝粒不与纺锤体相连，就不能被拉到某一极参与新核的形成；或者当一个染色体单体移动到一极时，由于某种原因，移动缓慢，后期延迟，不能参与新核的形成，停留在细胞质中，最后分解消失。因此，某个细胞会丢失一条染色体，成为亚二倍体。

染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式，尤其是只有XO/XY细胞系而没有三倍体细胞系的嵌合体，可以用染色体丢失来解释(图4)。