(一)疾病的原因

这种疾病的病因和发病机制尚不清楚。近年来发现乙肝病毒感染发病率较高。但已证实是自身免疫性风湿病，体内自身免疫反应形成的混合冷球蛋白对其发病起决定性作用。所谓冷球蛋白，是指在低温下能可逆凝集的蛋白质复合物。其主要成分是免疫球蛋白，还含有少量的纤维蛋白原、脂蛋白、胶原、补体等血清蛋白成分。从免疫化学上，冷球蛋白可分为三种类型:ⅰ型为单克隆冷球蛋白，含有两种或两种以上单克隆抗体，包括IgA、IgG、IgMⅱ型是单克隆和多克隆的混合冷球蛋白，包括IgM-IgG、IgA-IgG和IgG- IgG等。ⅲ型混合多克隆冷球蛋白型，包括IgA-IgG和IgM-IgG-IgA。原发性冷球蛋白血症主要包括ⅱ型和ⅲ型冷球蛋白，混合冷球蛋白是浓缩类风湿因子(RF)，含有IgM，作为抗体，可与多克隆IgG的Fc表位结合形成免疫复合物，产生免疫炎症反应。偶尔，混合冷球蛋白中的IgA作为抗体，可与多克隆IgG的Fc表位反应。混合冷球蛋白中的IgG成分是多克隆抗体，不具备类风湿因子的生物学功能。它的凝结取决于其中所含的IgM，但凝结一定是IgG的参与造成的。如果IgG与特异性抗原形成复合物，特别容易与IgM相互作用，说明IgG在混合冷球蛋白凝聚中起抗原作用。但这种抗原作用只有在合适的抗原与IgG发生反应，后者的结构发生变化后才能出现。

(2)发病机理

冷球蛋白的致病机制尚不清楚。研究证明，冷球蛋白作为一种免疫复合物沉积在血管壁上，激活补体的经典途径和旁路途径，引起小血管的免疫性血管炎，导致受累血管所在组织缺血。同时，由于血管内皮细胞功能紊乱，血液粘度增加，红细胞凝集、凝血和血小板功能障碍，组织缺血加重，产生一系列临床症状。这一机制也可能适用于继发性冷球蛋白血症，如系统性红斑狼疮。混合冷球蛋白的致病作用也取决于其耐寒性和结合补体的能力。可在室温下凝结的冷球蛋白易沉积并引起致病作用，易与补体结合的混合冷球蛋白也有较强的免疫病理损伤。

皮肤活检可见白带增多，病理改变为皮下毛细血管、小动脉和小静脉内皮细胞肿胀、炎性变性坏死，周围中性粒细胞浸润，有时伴有纤维蛋白沉积。内脏活检也可见类似皮肤的血管炎。

肾脏活检可能包括广泛增生性肾小球肾炎、受累肾小球基底膜增厚伴中性粒细胞浸润、局灶性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎，但有时增生反应较轻。这些变化主要是由冷球蛋白形成的免疫复合物沉积在肾小球内膜上引起的。在许多病例中，发现毛细血管内皮增生和基底膜嗜酸性沉积，尤其是在急性肾衰竭患者中。基底膜有大面积嗜酸性沉积，毛细血管完全闭塞，基底膜碎裂，类似于膜增生性肾炎的改变。其他病例可伴有局灶性纤维蛋白样坏死性肾动脉炎，肾小管和肾实质轻度受损。部分病例肾间质有浆细胞和淋巴细胞浸润，并伴有纤维化。在少数情况下，在毛细血管内皮细胞中发现包涵体晶体。

电镜下，血管内皮下沉积可见冷结晶包涵体、纤维素和管状结构。免疫病理学检查显示，在栓子和血管壁中可发现IgM、IgG和C3沉积。这些物质也沉积在基底膜上，呈颗粒状分布，从而证明了免疫在本病发病中的作用。