(一)疾病的原因

在动物实验中，某些化学物质、药物、病毒等都可以诱发MF。注射抗骨髓血清也能成功建立MF动物模型。然而，人类PMF的原因是未知的。一些PMF患者暴露在甲苯、苯或电离辐射中。PMF的发病率是日本原子弹爆炸辐射区人口的18倍。

(2)发病机理

原发性骨髓纤维化是一种起源于单个多能干细胞的克隆性血液疾病。原发性骨髓纤维化患者的造血细胞都表达相同类型的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)同工酶，即G-6PD A或B型中的一种。x连锁限制性片段长度多态性(RFLP)分析和随后11号染色体上降钙素基因的甲基化证实了患者的外周血细胞是克隆细胞。晚期PMF患者血细胞中存在N-ras癌基因第12密码子突变和p53抑癌基因失活。在体外干细胞培养体系中，患者外周血和骨髓中的巨核祖细胞(CFU-MK)数量明显增加，其他造血祖细胞，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E和CFU-GEMM等，均有不同程度的增加，甚至有报道称外周血造血祖细胞数量较正常增加了10 ~ 20倍。以上实验结果，结合临床PMF，可转化为急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病，均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。

骨髓组织不是肿瘤性增生。在成纤维细胞的体外培养体系中，患者的CFU-F(成纤维祖细胞)与正常人无异。患者所有非造血细胞包括成纤维细胞均表达G-6PD两种同工酶，克隆性造血细胞无染色体异常。因此，认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是造血细胞克隆性增殖的继发性反应。此外，经过异基因骨髓移植、长期化疗或干扰素α治疗后，MF可消失，也支持上述观点。

骨髓原始巨核细胞常明显增殖，巨核细胞中合成并储存在α-颗粒中的各种生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)和钙调素等，可促进纤维组织的增殖。其中PDGF是重要的，它具有有丝分裂活性，促进成纤维细胞进入细胞周期，刺激其增殖和分泌胶原蛋白。最近的研究表明，β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节剂，它也可以在内皮细胞和巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板因子4 (PF4)可以通过抑制胶原酶活性来减少胶原降解。因此，巨核细胞过度增殖及其释放的各种细胞因子在PMF的发病机制中具有重要意义。在早期PMF的骨髓病理切片中，巨核细胞几乎无一例外地明显增生，这也提供了形态学上的支持。另据报道，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα，TNFβ)和白细胞介素-1(IL-1)也能刺激成纤维细胞的增殖。上述细胞因子也可以从其他克隆造血细胞中释放出来，它们在外周血和骨髓中的水平升高。

异常免疫介导纤维组织增生，在一些PMF患者的血清中可检测到多种自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子和抗心磷脂。库姆斯试验呈阳性；循环免疫复合物、补体活性和免疫球蛋白升高；骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多；糖皮质激素治疗有一定疗效。也有一些系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病和淀粉样变性病伴MF的报道。有人认为免疫复合物可以通过FC受体与血小板结合，促进其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。因此认为部分PMF是另一种与克隆性造血干细胞疾病无关的免疫异常疾病，称为自身免疫性骨髓纤维化。

髓外造血的发病机制，早期文献都强调骨髓纤维组织增生导致造血细胞逐渐减少。作为补偿，胎儿体内具有造血功能的器官，如脾、肝、淋巴结等，承担了部分造血功能，即髓外造血，又称髓化生。病理上已证实肝脏器官具有造血功能，脾静脉血中CFU-GM的数量明显高于脾动脉血和外周血，是脾脏具有造血功能的证据。然而，代偿性造血学说不能解释PMF造血细胞早期正常甚至过度增殖时，脾脏中已出现髓质化生。因此，有作者提出髓外造血是异常造血细胞从骨髓中逃逸，寄宿在其他器官中所致。形态学上也证实了患者骨髓血窦内大量ⅳ型胶原沉积并纤维化，窦壁完整性被破坏，使异常造血细胞得以进入循环。此外，即使在PMF后期，髓外造血仍不占全身造血的主要地位。