慢性肾衰竭是指各种肾脏疾病引起的缓慢进行性肾脏损害。这个病不可小觑。它会导致尿毒症和肾功能完全丧失。可以持续几年到十几年。慢性肾衰竭的原因是什么？下面给出详细介绍。

(一)疾病的原因

慢性肾功能衰竭的病因是原发性和继发性肾小球肾炎，其次是泌尿系统先天性畸形(如肾发育不良、先天性多囊肾、膀胱输尿管反流等。)和遗传性疾病(如遗传性肾炎、肾髓质囊肿病、范可尼综合征等。).在全身性疾病中，肾动脉硬化、高血压和结缔组织疾病较为常见。近年来，慢性肾功能衰竭的原发病发生了变化。肾小管间质损害引起的慢性肾功能衰竭越来越受到人们的重视。糖尿病肾病、自身免疫性和结缔组织疾病引起的CRF也呈上升趋势。在西方国家，次要因素一直是主要原因。根据美国最近的统计，导致慢性肾衰竭的主要疾病是糖尿病、高血压和肾小球疾病，这三种疾病排在第三位。但在我国慢性肾小球肾炎仍是主要病因，次要因素引起的CRF依次为高血压、糖尿病和狼疮性肾炎。另外，乙肝。

(2)发病机理

关于慢性肾脏病的进展和CRF的发病机制，有尿毒症毒素学说、完全肾单位学说、矫枉过正学说、肾小球高滤过学说、脂代谢紊乱学说、肾小管高代谢学说等。多年来相继提出，但没有一个能完全解释整个发病机理。近十年来，随着分子生物学的迅速发展及其在肾脏疾病领域的应用，人们对CRF发病机制的认识不断加深，现有的理论不断得到补充和修正，新的理论不断涌现，特别是各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用逐渐被认识。最近有学者提出了“尿蛋白学说”、“慢性酸中毒学说”和高蛋白饮食，以及肾脏缺氧对肾功能的影响，有助于了解肾小球疾病如何引起肾小管和间质损害，以及肾小管和间质损害如何加重肾小球。

1.肾小球超滤理论。20世纪80年代初，Brenner等人对大鼠进行了5/6肾切除术，证实了微穿刺使残肾的单个肾单位肾小球滤过率(SNGFR)、血浆流速(高灌注)和毛细血管跨膜压(高压)增加，即著名的“三高理论”或“肾小球高滤过理论”。

其机制是残余肾单位的输入小动脉较输出小动脉扩张，一般认为与血管扩张剂前列腺素分泌过多，对血管紧张素ⅱ (Ang ⅱ)不敏感有关，而输出小动脉相对较小与输出小动脉对Ang ⅱ的敏感性增加有关。此外，传入小动脉对Angⅱⅱ的低敏感性与局部内皮细胞分泌松弛因子(EDRF，现在认为主要是NO)增加有关。

当处于高压、高灌注、高滤过的血流动力学状态时，肾小球可显著扩张，进而牵拉系膜细胞。周期性机械牵拉系膜细胞可增加ⅳ、ⅴ、ⅰ、ⅱ型胶原、纤连蛋白(FN)和层粘连蛋白的合成，增加细胞外基质(ECM)，在一定程度上缓冲和减轻肾小球肥大。肾小球顺应性增加，然而大量ECM的积聚，加上高血流动力学，会引起肾小球细胞形态和功能的异常，从而导致进行性肾小球损伤，最终发展为不可逆的病理改变，即肾小球硬化。

2.纠正不平衡的理论。从20世纪60年代末到70年代初，Bricker等人在一系列关于CRF的临床和实验研究的基础上提出了纠正失衡(权衡失衡)的理论。这种理论认为，CRF时体内某些物质的积聚并不全是由于肾脏清除率降低，而是机体纠正代谢紊乱的一种平衡适应，结果导致新的失衡，等等等等。

在CRF中，甲状旁腺激素(PTH)升高带来的危害是最好的解释。随着CRF的降低，尿磷排泄减少，导致高磷血症。一方面，无机盐沉积在各种器官(包括肾脏)中，由于血清中钙磷乘积增加而发生软组织钙化。另一方面，低钙血症刺激PTH的合成和分泌，从而促进尿磷排泄，增加血钙。但持续刺激甲状旁腺可导致甲状旁腺增生和继发性甲状旁腺功能亢进(SHP)，从而影响骨骼、心血管和造血系统。

过度代偿失调理论对于进一步解释各种慢性肾脏疾病的病因，加深人们对慢性肾功能衰竭钙磷代谢紊乱和SHP发病机制的认识具有重要意义。受到了世界各国学者的高度评价。在过去的30年里，这一领域取得了很大的进展，对Bricker等人提出的这一理论有了一些新的理解。

首先，磷的滞留不是SHP的初始因素。大量研究报道表明，高磷血症并不出现在早期肾功能衰竭患者血清PTH升高之前，而是血磷水平降低，只有当肾功能衰竭进入晚期(GFR

其次，低钙血症不是SHP的唯一直接原因。事实上，早期肾衰竭患者的血清PTH在低钙血症出现之前就已经升高。将血钙补充到正常水平并不能阻止SHP的发生和发展。因此，除了低钙血症，还有其他重要因素参与SHP的形成。

3.肾小管高代谢学说认为，在慢性肾功能衰竭过程中，肾小管不是处于被动代偿性适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续下降的发展过程。其中，肾小管高代谢已被动物实验证实。大鼠5/6肾切除后，残余肾单位的耗氧量是正常大鼠的3倍，其机制可能是多方面的，如残余肾单位生长因子、溶质滤过负荷和脂质的增加。

肾小管的高代谢可引起残存肾单位内氧自由基的产生增加，自由基清除剂(如谷胱甘肽)的产生减少，进一步导致脂质过氧化作用的增强，进而导致细胞和组织的损伤，肾单位的进一步丢失。

此外，间质淋巴-单核细胞的浸润和一些细胞因子和生长因子的释放也可导致小管-间质损伤，刺激间质成纤维细胞，加速间质纤维化的进程。

4.蛋白尿理论近年来，人们越来越重视尿蛋白在肾小管-间质损害中的作用。临床和实验研究证实，尿蛋白作为一个独立因素，与肾功能损害程度直接相关。

临床上，ACEI不仅可以控制肾病患者的高血压，而且可以减少蛋白尿，即使是血压正常的患者，也可以延缓肾功能的下降，进一步支持了上述结论。然而，尿蛋白如何加重肾功能损害的机制尚未真正阐明，可归纳如下:

(1)尿蛋白对肾小球系膜细胞的毒性作用:大多数进行性肾衰竭动物模型均可观察到肾小球系膜区聚集大量蛋白质，可促进肾小球系膜细胞增殖，增加ECM蛋白的产生，从而加重肾小球硬化。特别值得注意的是，脂蛋白在这一过程中起着重要作用。动物实验表明，在蛋白尿中，大量脂蛋白如Apo B、LDL、VLDL、Apo A等在肾小球内积聚，脂蛋白可引起以下一系列变化。

①LDL与其在系膜细胞上的受体结合，刺激c-fos、c-jun等原癌基因的表达，导致系膜细胞增殖。

②低密度脂蛋白可增加细胞外基质蛋白中FN等糖蛋白的产生，并诱导MCP-1和PDGF基因的表达。

③低密度脂蛋白可在巨噬细胞和系膜细胞中形成氧化低密度脂蛋白。现在认为氧化型LDL比LDL毒性更大，能刺激巨噬细胞产生多种能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的生长因子、细胞因子及其介质，进一步促进肾小球硬化。给予抗氧化剂如维生素E和维生素C可以显著降低氧化低密度脂蛋白的毒性作用。

(2)尿蛋白对近端肾小管细胞的直接毒性作用:正常情况下，肾小球滤过的蛋白可出现在肾小管液中，然后通过细胞作用被重吸收入血。但大量的蛋白质超过了肾小管的重吸收能力，会对肾小管造成损害。尿蛋白过多可增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放入血，造成近端肾小管损伤。

(3)尿蛋白可改变肾小管细胞的生物活性:从胚胎来源看，近端肾小管细胞来源于间充质细胞，与成纤维细胞和免疫系统的细胞接近。最近的研究表明，尿蛋白可以调节肾小管细胞的功能，改变其生长特性以及细胞因子和基质蛋白的表型。

细胞培养研究证实，当人肾皮质上皮细胞暴露于肾小管液时，MCP-1 mRNA和蛋白的表达可增加。MCP-1主要由单核细胞或肾小管上皮细胞产生。它可以不依赖于酪氨酸激酶或蛋白激酶途径，有自己独特的信号转导途径。在B(核因子卡帕B (NFκB)的帮助下，正常情况下，NFκB以非活性形式存在于细胞质中，并可被其抑制亚单位I κ B的蛋白降解产物激活，结果NFκB二聚体转座入核，作为转录因子刺激干扰素、细胞介体和细胞粘附因子的转录，包括MCP-1。

蛋白尿介导的肾小管损伤也与整合素表达有关，整合素是一种异二聚体糖蛋白，介导细胞间和细胞-ECM间的粘附，在ECM蛋白合成、降解和再分布中起重要作用。正常情况下，α3β1在人培养的肾小管细胞中普遍表达，但αvβ5在局部表达。最近的研究表明，当白蛋白加入培养的肾小管细胞时，它可以引起αvβ5的剂量依赖性表达，但这种白蛋白需要携带脂质。

(4)某些特殊蛋白质引起的肾脏损害:白蛋白可引起肾小管液的损害，这种脂质分子主要是由其中所含的脂肪酸引起的。

肾小球滤液转铁蛋白流经肾小管时，其酸性环境可使转铁蛋白释放Fe2离子，可引起肾小管细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基损伤肾小管。研究还证实，转铁蛋白可上调近端肾小管细胞MCP-1 mRNA表达，加重肾小球损伤。

滤入肾小管的补体含有大量的膜攻击复合物C5b-9，在进行性肾小球损伤中起一定作用。在肾小球肾炎中，尿中氨的水平与尿蛋白的水平呈正相关，大量的尿蛋白被重吸收，导致氨的产生增加。氨可通过旁路激活补体，产生C5a和C5b-9，C5b-9可促进肾小球上皮细胞产生细胞介质，刺激胶原合成，引起肾小球进行性硬化。

(5)尿蛋白对肾小球代谢的影响:综上所述，可以总结出尿蛋白在进行性肾损伤中的作用机制。

5.脂代谢紊乱学说进行性肾损害常表现为脂代谢紊乱，如血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)，饱和脂肪酸增加，特别是载脂蛋白(ApoB)增加，而高密度脂蛋白和不饱和脂肪酸减少。脂代谢紊乱除了引起动脉硬化，加速肾脏损害外，还可通过各种途径促进肾小球硬化，进一步导致肾功能进行性下降。

6.酸中毒过度代偿失调理论肾脏是调节酸碱平衡最重要的器官之一。由于各种异常途径，慢性肾脏疾病降低了调节酸负荷的能力。但对于整个肾脏来说，一些健康的肾单位必然会通过各种机制加速酸性物质的产生，在一定的时间内，往往会维持一个相对正常的酸碱平衡，但这需要付出一定的代价，甚至会促进肾脏疾病的进展。与矫枉过正学说一样，也有学者将酸中毒代偿引起的肾脏损害称为酸中毒中的权衡酸中毒学说。过多的氨生成和酸中毒可通过各种机制促进肾脏疾病的进展。

(1)氨的促生长作用:氨一方面可以增加Angⅱⅱ对二酰甘油(DAG)生成的作用，还可以和各种生长因子一起刺激三磷酸肌醇途径增加PKC的活性，促进蛋白质的合成，另一方面氨可以抑制蛋白质的降解。

(2)补体机制:氨可通过激活补体的旁路途径引起肾小管-间质损伤。比如氨可以直接裂解C3分子中的硫脂键，形成酰胺化的C3，然后通过C3/C5转换酶裂解C3，活化的C3可以直接与系膜表面的氨基反应，造成损伤；也能产生C5a和C5b-9。C5a作为趋化因子吸引各种炎症细胞在肾小管-间质中聚集，C5b-9作为膜攻击复合物直接溶解细胞膜。

(3)尿钙排泄增加:柠檬酸分子中含有3 COOH，可代谢成HCO3-来抵消部分酸负荷。但当酸中毒发生时，尿柠檬酸水平下降，而正常的柠檬酸可与尿中的钙结合，以可溶性形式排出体外，这必然会促进肾结石的病变和肾结石的进展，加重肾功能障碍。

(4)促进肾囊肿的形成:酸中毒可引起细胞内低钾血症，促进肾囊肿的形成。

7.蛋白质方面的饮食与肾功能进展高蛋白饮食引起或加重肾功能进展的机制主要包括以下几个方面:

(1)血流动力学机制:以往认为，高蛋白饮食引起的跨肾小球毛细血管压升高，主要是由于前列腺素代谢异常，导致血管舒张性前列腺素如PGE2、PGI2增加所致。现在在实验中发现，高蛋白饮食引起的血流动力学紊乱引起的肾脏损害，如肾脏肥大，分布不均匀，主要集中在外髓质内层(is)和髓质附近的肾单位等尿液集中区域。进一步研究证实，高蛋白饮食后2 ~ 3小时血浆ADH水平升高约2倍，尿渗透压明显升高，长期高蛋白饮食后血浆ADH水平升高约2.6倍。因此，现在认为高蛋白饮食引起的血液动力学损害与尿液浓缩过程相似。一方面，血浆ADH增加导致延髓袢升支(TAL)粗段NaCl重吸收增加，导致TAL和IS段肥大，增加髓质间质溶质梯度，增加尿液浓缩能力，降低自由水清除率。另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑的NaCl浓度降低，抑制局部RAS系统，进而抑制管球反馈(TGF)，肾小球传入小动脉扩张，GFR增加。长期肾小球高滤过会导致肾脏肥大。

(2)非血流动力学机制:高蛋白饮食还可增加近端肾小管:Na /H逆向转运蛋白的活性和氨的生成，进一步促进肾脏肥大。

(3)高蛋白饮食与RAS:高蛋白饮食不仅能激活整个RAS系统，还能激活肾脏的局部RAS系统。许多临床和实验研究证明，高蛋白饮食后血浆肾素活性、血浆Ang ⅱ浓度和肾脏肾素mRNA表达显著增加，蛋白质饮食后肾皮质和肾小管刷状缘ACE活性显著增加。Ang ⅱ现在被认为不仅是一种促进肾小球高滤过的血管活性物质，还是一种促生长因子，可以通过多种途径促进肾脏疾病的进展。

(4)色氨酸代谢产物的作用:色氨酸的代谢产物硫酸吲哚酚也可引起或加重肾小球硬化。正常情况下，色氨酸在肠道内大肠杆菌的作用下代谢为吲哚，在大肠内被吸收到血液中，在肝脏内转化为硫酸吲哚酚，由肾脏排出体外。当肾功能不全时，硫酸吲哚酚在体内蓄积，不仅作为尿毒症毒素引起一系列尿毒症症状，还会刺激肾脏组织。

(5)精氨酸及其代谢产物的作用:L-精氨酸在内皮NO合酶(Enos)作用下产生的NO可扩张血管，有一定的肾脏保护作用，但产生的量相对较少。L-精氨酸在组织诱导型一氧化氮合酶(Inos)作用下产生的一氧化氮在一些肾脏疾病如膜性增生性肾小球肾炎中具有明显的损伤作用。最近有学者在ATS诱导的肾炎模型中发现，预先使用NO合酶抑制剂L-NMMA可抑制系膜细胞溶解90%以上，同时间质单核细胞和巨噬细胞的浸润明显减少。而NO对其他肾脏疾病如晚期糖尿病肾病有明显的保护作用。

8.肾内缺氧与慢性肾脏疾病的进展。肾小球损伤导致肾内缺氧的原因主要是由于肾小球损伤导致肾内血流动力学紊乱。一方面，残存的肾小球常处于高滤过状态，输入小动脉和输出小动脉常代偿性扩张。再加上原有的全身性高血压，肾小球毛细血管网在压力下传导至肾小管间质毛细血管，导致球后毛细血管内皮细胞损伤；另一方面，对于增生性肾小球疾病，会造成肾小球毛细血管网的阻塞，间接影响肾小管间质毛细血管网。

此外，由于肾小球损伤导致蛋白尿，肾小管细胞对尿蛋白的重吸收增加，会相应增加肾小管间质的耗氧量，从而加重肾脏低氧血症。

缺氧可诱导的各种损伤介质，如血管内皮生长因子(VEGF)、PDGF、胎盘生长因子(PGF)、TGF-β1、白细胞介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。

9.尿毒症毒素理论早在100多年前，人们就已经认识到尿毒症中毒症状可能与体内“尿毒症毒素”的产生有关，进而逐渐形成了所谓的“尿毒症毒素理论”。当CRF进行性恶化时，体液中约200种物质的浓度高于正常。因为尿毒症的症状比较复杂，涉及到体内的方方面面，不可能用体内一种或一组“有毒”物质的积累来解释尿毒症的所有症状。传统上，

(1)小分子物质:分子量

是尿素的蛋白质代谢产物，分子量为0.06kD，尿素的神经毒性与其代谢产生氰酸盐有关，氰酸盐可与氨基酸的N端结合，改变细胞或酶的三级结构，破坏其活性。比如氰酸盐会引起神经蛋白的氨甲酰化，从而干扰高等神经中枢的整合功能。

肌酐是体内合成的，发生尿毒症时残留在体内。一般低浓度毒性作用不大，但达到一定浓度时，肌酐可缩短细胞寿命，进而溶血。肌酸酐还会导致神经肌肉系统功能障碍，如嗜睡和疲劳。

尿酸是嘌呤的代谢产物，嘌呤是一种水溶性化合物。尿酸主要引起痛风。最近认为尿酸可以干扰1，25-(OH) 2D3的产生和代谢。别嘌呤醇不仅能降低慢性肾功能衰竭患者的血尿酸水平，还能提高1，25-(OH) 2D3的水平。尿酸还与CRF患者1，25-(OH) 2D3的抵抗有关。

胍类只有在达到一定浓度时才会产生毒性作用。临床发现，尿毒症患者组织中各种胍类浓度升高，其中甲基胍带正电荷，容易与细胞膜系统中的磷脂结合，因此当甲基胍在组织中聚集时，可引起各种器官和系统的损害。据报道，甲基胍可引起厌食、恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡和出血以及皮肤瘙痒。贫血、惊厥、意识障碍和糖耐量减低也可引起肺水肿、肺充血、肺泡出血和心肌变性、心室传导阻滞和心功能不全。

胍基琥珀酸比甲基胍毒性低，但能抑制血小板因子ⅲ的活性，促进溶血，可能与尿毒症出血和贫血有关。

包括酚甲酚、4-羟基苯甲酸、4-羧基苯甲酸、二羧基苯甲酸和酚酸，其中酚酸是通过芳香族氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)的脱氨、脱羧和氧化产生的，芳香族氨基酸是一种伪神经递质，主要引起中枢神经系统的抑制。此外，高浓度的酚类物质还可引起体内酶类如Na-K-ATP ATP酶、Mg2-ATP ATP酶和Ca2-。

胺包括脂肪胺、芳香胺和多胺。脂肪胺来源于肌酸酐和胆酸的代谢产物，可引起肌阵挛、扑翼震颤和溶血，还可抑制某些酶的活性。

芳香胺是苯丙氨酸和酪氨酸的代谢产物，主要引起脑组织抑制。

胺主要来源于鸟氨酸和赖氨酸的代谢产物。高浓度的多胺可引起厌食、恶心、呕吐和蛋白尿，并抑制促红细胞生成素、Na-K-ATP ATP酶和Mg2-ATP ATP酶。据报道，多胺还能增加微循环的通透性，因此可能与尿毒症肺水肿、腹水和脑水肿的形成有关。

此外，肠道细菌的某些酶也可引起吲哚类物质的增加，可能有一定的尿毒症毒性作用。

(2)中分子物质:分子量为0.5~5kD。博格斯特伦等现代生化技术测定，尿毒症患者体内存在一组分子量介于小分子物质和大分子物质之间的物质，与尿毒症的某些症状有关。发现这些物质主要是多肽类物质，主要引起周围神经病变、尿毒症脑病和糖耐量异常，对细胞生成、白细胞吞噬、淋巴细胞和成纤维细胞增殖也有明显的抑制作用。但是，这几年的争论很多。

中分子理论有助于临床医生选择合理的血液净化方案。由于人体腹膜对中分子物质具有良好的通透性，中分子物质高的人可以选择腹膜透析。

(3)大分子:分子量> 5kD，这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素(GH)、甲状旁腺激素(PTH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶和胰岛素等。，其中以PTH和胰岛素较为突出。

PTH过多可引起肾性骨病、无菌性骨坏死、转移性钙化、皮肤瘙痒、透析性痴呆、周围神经病、肾小管损害，还可抑制促红细胞生成素的产生和活性，与尿毒症性贫血有一定关系。此外，PTH还可抑制肝脂肪酶的活性，下调其mRNA表达，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，从而加重尿毒症脂质代谢异常。

高胰岛素血症可引起红细胞膜Na -K-ATP ATP酶和Mg2-ATP ATP酶活性降低，抑制肾小管Na -H和Na-K的交换，与尿毒症水钠潴留有关。还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号转导通路异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。

此外，还有一些低分子量的蛋白质，如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2-糖蛋白等。当这些物质在体内的浓度增加时，它们可能会产生毒性作用，其中众所周知的是β2-微球蛋白引起系统性淀粉样变。

在CRF中，循环和组织中晚期糖基化产物(AGE)含量明显升高，并参与多种尿毒症并发症，因此也被认为是一种新发现的“尿毒症毒素”。AGE是美拉德反应的终产物，AGE潴留主要引起CRF的远期并发症。比如年龄可使CRF患者血管壁胶原蛋白增加，引起动脉硬化；年龄还可以修饰LDL，破坏LDL受体介导的清除机制，参与CRF脂代谢紊乱的发生。年龄可以修饰β2-MG(β2-MG-AGE)，与慢性肾功能衰竭中的淀粉样病变密切相关。最近的研究也证实，Age修饰的β2-MG可促进尿毒症性骨病的发生，β2-MG-AGE可增加单核细胞趋化性，刺激单核巨噬细胞分泌IL-1β。TNFα、IL-6等促进骨吸收的细胞因子刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶，从而增加结缔组织的降解，促进破骨细胞的骨吸收，抑制成纤维细胞的胶原合成。

10.促进肾脏疾病进展的各种细胞介质、生长因子和细胞介质。生长因子见表1，生长因子可分为以下四类:

(1)促炎分子:促炎分子最初的作用是增加局部炎症反应，可通过激活补体或刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集来实现。例如，许多肾小球疾病由于局部免疫复合物的沉积或形成，可以激活补体，这些免疫复合物大部分来自血液循环，少数可以局部合成。活化的补体成分如C5b ~ 9在功能上可视为“细胞培养基”。刺激肾小球细胞增殖、释放生长因子、产生氧自由基和形成花生四烯酸。其他细胞介质如IL-1、TNF-2和IFN-2可增加淋巴细胞趋化、粘附和释放氧自由基，从而上调炎症反应和损伤肾小球。

(2)血管活性物质:血管收缩物质包括Ang ⅱ、ET-1和血栓素。血管紧张素ⅱ作为肾脏疾病的缩血管物质，主要收缩肾小球出口小动脉，增加肾小球跨毛细血管压，损伤肾小球，促进肾小球硬化。Ang ⅱ还能收缩球后毛细血管床，导致缺血，促进肾小管间质损伤。此外，Angⅱⅱ可作为生长和基质促进因子加重肾小球损伤，且不依赖其血流动力学效应。ET-1是另一种主要的血管收缩剂，可引起肾脏血液灌注不足，降低GFR和RBF，加重多种肾脏疾病的进展。

血管扩张剂主要起到保护肾脏的作用，如前列腺素和NO。研究证明，应用非皮质类固醇可加重肾功能不全，而应用PGE2可改善肾功能，减少局部细胞介质和基质的产生。在环孢素肾病模型中，也证实了肾组织中的NO能明显减轻肾小管-间质损伤，但NO也能独立于其血流动力学效应而损伤肾小球。例如，NO可以刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。

(3)生长因子/基质促进物质:生长因子/基质促进物质主要介导肾脏组织损伤后的过度修复。如前所述，一旦发生某种肾脏损伤，虽然其进展速度可能不同，但归根结底，总会发展为进行性肾纤维化和肾功能丧失。根本原因是各种损伤后会激活各种生长因子/基质促进物质，导致肾脏组织过度修复，如PDGF、bFGF、GH、IGF等。

更重要的是，TGF-β介导了这种效应。TGF-β是一种多功能细胞培养基，广泛存在于成纤维细胞、单核细胞、血小板、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中，主要参与ECM的形成，如:

①TGF-β能直接刺激细胞外基质中多种成分的形成，如纤维连接蛋白、胶原和蛋白聚糖。现在认为这种调节主要发生在转录水平。

②TGF-β可通过基质蛋白酶的介导影响基质的降解过程。研究表明，TGF-β能抑制纤溶酶原激活物的活性，提高纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的活性，从而提高基质中PAI-1的水平。PAI-1能抑制纤溶酶原激活剂uPA和tPA的合成，使纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶可降解细胞外基质中的多种成分，并激活金属蛋白酶降解胶原的活性。因此，TGF-β主要通过增加PAI-1活性来抑制基质降解。

③TGF-β还能调节基质细胞整合素受体的表达，促进细胞与基质的粘附和基质的沉积。

④更重要的是，TGF-β可以通过自分泌诱导自身产生，从而大大增强其生物活性。

另外，除了上述一系列生长因子可以促进肾组织纤维的堆积外，近年来大量研究表明，Ang ⅱ和ET-1不仅可以作为血管活性因子促进肾小球损伤，还可以作为基质促进物质加重肾组织纤维化，即所谓的非血流动力学效应。Ang ⅱ不仅能影响细胞外基质的合成，还能抑制其降解。Ang ⅱ主要通过TGF-β促进ECM蓄积，如Ang ⅱ通过作用于其靶细胞的ATl受体诱导c-fos、c-jun等原癌基因的表达，c-fos与c-jun结合形成AP-1样转录因子，促进TGF-β基因的转录。此外，Ang ⅱ还能将无活性的TGF-β转化为活性形式，当然，Ang ⅱ的部分作用可能是通过刺激PDGF介导的。Angⅱ抑制ECM降解部分是通过TGF-β，部分是因为Angⅱ本身可能促进PAI-1的合成，此外，Angⅱ还可以通过其他机制促进损伤后的肾纤维化，如Angⅱ刺激近端肾小管细胞氨生成增加，通过激活补体C5b ~ 9起作用。Ang还能促进大分子物质进入系膜间质，诱发肾纤维化。最后，Ang ⅱ可刺激残余肾组织中单核细胞和巨噬细胞的过度增加，并分泌TGF-β，促进肾组织的损伤。ET-1是另一种基质促进物质，不仅介导Ang ⅱ和PDGF的促有丝分裂作用，还通过ETA受体激活PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、丝氨酸/氨基酸激酶、p42、p44和MAPK、MAPK/ERK激酶等一系列细胞内信号。增加c-fos、fra-1、c-jun基因的表达，促进ECM合成。ET-1还可以介导系膜细胞与基质的相互作用，例如，它可以诱导系膜细胞表达TGF-β、PDGF、表皮生长因子。此外，ET-1还能激活局部粘附激酶和粘蛋白，介导细胞粘附和基质沉积。

(4)ECM和蛋白酶:虽然上述各种生长因子和基质促进物质可促进ECM的进行性积聚，导致肾纤维化，但CRF也涉及ECM降解不充分。正常情况下，肾组织内细胞内蛋白和ECM处于合成和降解的动态平衡状态，而这种平衡往往在肾小球和肾小管间质纤维化时被打破，即蛋白合成增加，各种蛋白酶活性降低。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三类，即半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶、白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶。基质金属蛋白酶包括间质蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和胶原酶IV(如MMP-2、MMP-9)和基质分解。

每种蛋白酶都有其特定的底物，其中纤溶酶原激活物PA/MMP-2蛋白酶系统在降解ECM中起着关键作用。此外，这些蛋白酶也有其特定的抑制剂，如TIMPs和PAl-1。大量体外研究表明，在各种肾脏疾病的发展过程中，许多蛋白酶的活性降低，其抑制剂水平升高，其机制部分由TGF-β介导，部分由Angⅱⅱ介导。

此外，增加的ECM现在被认为是一种“细胞介质”，可以结合和保留多种生长因子，也可能直接作用于细胞改变其表型。

如何在早期预防慢性肾衰竭患者，延缓慢性肾衰竭的进展，已成为各国高度关注的问题。用于慢性肾炎、肾盂肾炎、糖尿病、高血压等。，应进行早期筛查和及时有效的治疗，预防可能出现的慢性肾功能不全。因此，肾脏疾病患者必须尽早治疗，防止肾功能衰竭。