(一)疾病的原因

大多数青春期延迟患者的病因不明。然而，低促性腺激素性性腺功能减退症的病因已经阐明。例如，一些患者是由KAL、GnRH受体、PROP1或DAX1基因突变引起的。

有些遗传性疾病有其特殊的临床表现，一般诊断没有困难，如卡尔曼综合征、促性腺功能减退症、弗罗利希综合征、劳伦斯-穆恩比德尔综合征等。如果不能确定病因，相关基因突变鉴定是可行的。

男性和女性青春期发育延迟的病因分类见表1。

1.严重的慢性全身性疾病可以根据病史和对疾病严重程度的估计来推断。基因缺陷导致促性腺激素分泌异常。说明下丘脑丧失了合成和分泌GnRH的能力(可以是完全性的，也可以是不完全性的)，可以在任何年龄开始，大部分从儿童期开始。频繁采血(每5 ~ 10分钟)采集外周血测定LH，通过LH的脉动分析间接反映GnRH分泌脉动的方法已应用于IHH患者的诊断。结果显示有五种异常类型:①无脉性GnRH分泌，约占3/4。② GnRH脉冲分泌发生在夜间睡眠时。这些患者睾丸较大或有青春期提前发育史，类似于青春期提前的改变。③ GnRH脉冲分泌，但脉冲幅度低于正常值。这种小LH脉冲不足以刺激睾丸间质细胞分泌睾酮。④④GnRH的脉冲幅度与正常人一样高，但脉冲频率只有正常人的一半左右(正常人12.0±1.1脉冲/24h)。这些患者的睾酮分泌波动很大，在没有脉搏时睾酮水平下降。⑤⑤GnRH诱导的LH脉冲分泌正常，但LH无生物活性，不能激发Leydig细胞分泌。

大多数性腺机能减退者的性发育停留在青春期前阶段。少数患者已经开始青春期，睾丸大小达到青春期ⅱ ~ ⅲ级水平。80% ~ 90%的患者喉结小，腋毛无，阴毛停留在Tanneⅰⅰ或ⅱ期。20%的患者乳腺轻度发育，可伴有隐睾。80%骨龄滞后于实际年龄。约40%的患者伴有嗅觉缺失或减退(嗅觉异常的IHH又称卡尔曼综合征)。可能伴随的其他身体畸形或异常包括肥胖、身材矮小、唇裂、腭弓高、舌系带短、神经性耳聋、红绿色盲、骨质疏松、第四掌骨短、指骨长、先天性心脏病和肾脏畸形。大部分智力正常。

2.普拉德-威利综合征普拉德-威利综合征，又称普拉德-拉伯哈特-威利-范科尼综合征、普拉德-拉伯哈特-威利综合征或肌张力障碍-智力低下-性腺机能减退-肥胖综合征。

该综合征由Prader于1956年首次报道，1985年中国王德芬报道了7例。该综合征的病因不明，常发现患者有15号染色体着丝粒易位。近年来发现了15q11-12的微缺失，但常伴有14号和15号染色体的其他异常。

该综合征的主要临床表现为肌张力和智力低下，学习成绩差，智商水平60左右，性腺机能减退伴外生殖器不发育或不发育，阴茎小伴隐睾。肥胖的主要原因可能与暴饮暴食和活动减少有关。部分患者伴有糖尿病，其发病机制不明，但至少与肥胖有关。患者身材矮小，四肢短小，面部不平，前额小，眼裂小，斜视或其他面部、头部、四肢畸形。

本病的诊断主要依据肌张力和智力低下、性腺功能减退(或无青春期发育)和肥胖，但应与先天性肌营养不良、重症肌无力、肥胖-生殖性阳萎综合征(frhlich综合征)和Laurence Moon-Biedl综合征相鉴别。

3.地中海贫血患有地中海贫血的男孩往往伴有低促性腺激素性性腺功能减退症，其GnRH分泌减少而无脉搏。严重病例(伴有严重铁质沉着症)的性腺功能障碍往往是不可逆的，而轻度病例往往是可逆的。区分可逆和不可逆病变的方法之一是准确测量GnRH的脉冲特性。MRI显示部分患者伴有空泡蝶鞍综合征，垂体体积减小，垂体萎缩，垂体柄变细，垂体和中脑铁沉积。因此，应尽早对患者进行HCG和/或雄激素治疗，防止因输血过多而导致铁沉积。

4.先天性肾上腺皮质发育不良伴性腺功能减退DAX1(AHC)基因突变导致X连锁遗传性肾上腺皮质发育不良和低促性腺激素性腺功能减退。男婴出生后表现为原发性肾上腺皮质功能衰竭，儿童期可得到一定程度的改善。但不存在青春期发育，部分轻症病例表现不全，症状较轻，只能表现为青春期发育延迟和轻度肾上腺皮质功能减退，有时会误诊为“躯体性青春期发育延迟”。例如，Achermann等报道了对106例散发性低促性腺激素性性腺功能减退症和“体质性青春期发育迟缓”患者进行DAX1基因突变筛查，但未发现有突变的阳性病例。所以DAX1基因突变导致的青春期发育延迟是很少见的。

(2)发病机理

许多病理情况可引起青春期发育延迟，临床上常见的有:①中枢神经系统肿瘤，如颅咽管瘤、生殖细胞瘤；②下丘脑-垂体功能减退，如特发性低促性腺激素性性腺功能减退症和垂体性侏儒症；③原发性睾丸功能减退，如克氏综合征和性腺发育不全；④严重的慢性全身性疾病，如营养不良、吸收不良综合征、支气管哮喘、肾病、先天性心脏病等。上述病理情况在躯体性青春期延迟患者中是不存在的，其发病机制不明。

生理性青春期发育延迟是由于LHRH脉冲发生器的再激活延迟，导致儿童在青春期的年龄LHRH分泌不足，并伴有性腺对促性腺激素的反应减弱。这是一种功能性性腺机能减退，是正常青春期发育的一种变异类型。性腺机能减退是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能的器质性病变而导致的青春期异常延迟或不发育。