(一)疾病的原因

1.抗生素引起的中毒性肾病的发生可能与以下因素有关

(1)具有肾毒性的抗生素:两性霉素B、新霉素、头孢菌素II等。有直接肾毒性，而青霉素G、头孢菌素(ⅳ、ⅵ)等。会因为过敏导致肾脏损伤。

(2)年龄和肾功能状况:老年患者和原有肾脏疾病者肾毒性发生率明显较高且严重。

(3)有效血容量和肾血流量的变化:当血容量减少导致肾血流量减少时，更容易发生抗生素的肾毒性。

(4)感染性疾病及电解质紊乱程度:当患者感染程度严重甚至出现中毒性休克或电解质紊乱时，抗生素的肾毒性增加。

(5)患者的肝功能状况:部分抗生素可经肝脏解毒，再经肾脏排泄。当肝功能下降时，肾脏的负担变重，导致肾毒性。

临床上引起急性过敏性间质性肾炎的抗生素种类很多，其中以β-内酰胺类抗生素最为明显(表1)。

在我国，20世纪50-60年代，临床上常用青霉素和磺胺类药物，也是引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物。20世纪60-70年代，有报道称大部分病例是由一些人工合成的青霉素类引起的，特别是新青霉素类广泛应用后，发病率明显上升，成为引起急性过敏性间质性肾炎的主要药物。20世纪80 ~ 90年代以来，引起该病的药物种类繁多，混合用药的结果，尤其是头孢菌素类药物的广泛应用，导致急性间质性肾炎的发病率不断增加。在一些临床病例中，药物过敏和药物肾毒性有时会引起急性间质性肾炎和急性肾小管坏死，从而导致急性肾功能衰竭。根据欧洲透析协会的报告，398例急性肾功能衰竭中，各种药物引起的急性间质性肾炎176例，占44.2%。在药物引起的ATN中，抗生素占首位，占43.7%。

2.经常导致ATN的抗生素包括以下几类

(1)氨基糖苷类抗生素:这类抗生素肾毒性大，最易引起ATN，包括卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、新霉素、链霉素等。

(2)β-内酰胺类抗生素:青霉素类无明显肾毒性，不引起ATN。第一代头孢菌素有不同程度的肾毒性，尤其是头孢噻肟，其次是头孢噻肟和头孢唑啉。

(3)磺胺类药物:如磺胺噻唑和磺胺嘧啶可导致:①结晶肾病，特别是在少尿或尿pH时。

(4)其他抗生素，如两性霉素B、多粘菌素、万古霉素等，也有明显的肾毒性，可引起ATN。

(2)发病机理

1.急性药物性间质性肾炎的发病机制是免疫机制。药物作为抗原激活免疫反应，影响肾脏，但药物不直接对肾脏造成毒性损伤。免疫机制包括体液免疫和细胞免疫。

(1)细胞免疫机制:近年来的实验结果表明，细胞免疫在急性变应性间质性肾炎的发病中起主要作用。在大多数情况下，包括抗肾小管基底膜疾病，肾间质中单核细胞的浸润占主导地位，这表明细胞免疫介导机制的重要作用。单克隆抗体技术证明淋巴细胞是主要的浸润单核细胞，细胞介导的损伤导致T细胞直接介导的迟发型超敏反应和毒性作用。

(2)体液免疫机制:70%的GBM疾病中可发现抗肾小管基底膜(TBM)抗体，这些患者的肾小管间质炎症病变程度较单纯抗GBM者更明显。部分药物引起的急性过敏性间质性肾炎患者，其血液循环中或TBM上可能存在抗TBM抗体。比如青霉素I引起的急性过敏性间质性肾炎，血液循环中检测到抗TBM抗体，IgG以线性方式沉积在TBM上。药物半抗原从近端肾小管排泄时与TBM(载体)结合，因此可诱导免疫抗体，导致肾小管损伤和继发性间质炎症。但这种抗体在大部分新青霉素ⅰ等药物引起的急性过敏性间质性肾炎中不出现。

药物作为抗原进入体内产生抗体，形成免疫复合物沉积在肾脏，造成肾脏损伤。

部分急性变应性间质性肾炎患者血清IgE水平升高，肾间质浸润细胞中有含IgE的嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞。这些现象表明，IgE介导的速发型超敏反应与该病的发病机制有关。

一些喹诺酮类药物具有免疫调节作用，阻止免疫球蛋白的产生，增加生长因子I型白细胞介素的产生。这些免疫效应被认为是临床毒性的潜在原因。

2.抗生素致急性肾小管坏死的发病机制急性肾小管坏死最易由氨基糖苷类抗生素引起。氨基糖苷类口服完全吸收，注射后其肾皮质浓度高于血浆浓度。这类药物抗菌作用强，价格低廉，临床应用广泛。但98% ~ 99%的药物都是从肾小球过滤出来，以原形从尿液中排出，所以不仅有肾毒性，还会损伤听神经。

氨基糖苷类分为三大家族:卡那霉素家族、庆大霉素家族和新霉素家族。其抗菌原理是阻断细菌蛋白质的合成，氨基糖苷类分子与细菌核小体的30个亚单位结合，导致蛋白质合成无效，从而停止细菌的生长。有人认为还影响了膜的通透性，使药物更容易进入细胞质，增强其作用，造成恶性循环，破坏膜的通透性，使细菌的必需成分逃逸而死亡。在这三个家族中，新霉素家族由于毒性严重，已不再系统使用。卡那霉素在儿科很少使用。正常儿童服用1.0 ~ 1.5g/d，5 ~ 7天即可引起肾脏损害。庆大霉素仍是常用药物。据报道，6% ~ 18%的急性肾功能衰竭是由庆大霉素引起的，应引起重视。这里以庆大霉素为例，简述氨基糖苷类抗生素所致ATN的高危因素、病理、作用机制、早期诊断和临床表现。

(1)高危因素:在肾功能正常的患者中，常规剂量和给药方法很少发生ATN。但当患者有明显脱水、低血压、已有肾功能损害或老年人时，氨基糖苷类抗生素引起ATN的几率会大大增加。因此，应注意以下高危因素:①老年患者；②糖尿病；③脱水和低血压；④钠、钙缺乏；酸中毒；⑤近期使用的氨基糖苷类抗生素；⑥与头孢菌素和利尿剂联合使用，尤其是袢利尿剂；⑦联合麻醉剂、两性霉素、非甾体抗炎药等。⑧与峰谷差相比，氨基糖苷类药物的恒定血药浓度毒性更大。每天一剂氨基糖苷类药物有效，毒性更小，价格更低。然而，也有人认为，老年人每天一剂可能会产生峰值浓度，从而增加肾毒性的风险。此外，还与药物的毒力密切相关。氨基糖苷类药物的毒性与其分子中游离氨基的数量有关。据观察，氨基糖苷类化学结构中的游离氨基越多，对肾脏的损害越大。链霉素只有两个游离氨基，其肾毒性极小。卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素都有四个游离氨基，毒性很大。然而，具有6个游离氨基的新霉素具有最大的肾毒性。

(2)发病机制:目前氨基糖苷类肾病的发病机制尚不清楚，溶酶体酶学说被大多数人接受。肾小管细胞溶酶体中氨基糖苷类药物的浓度远高于其他细胞器或血浆，甚至是细胞外液的10 ~ 200倍。庆大霉素引起的直接肾毒性为肾小管坏死，主要与以下因素有关:

①庆大霉素在体内多为游离状态，不经代谢从肾小球过滤，有10% ~ 30%在肾小管重吸收，然后由肾小管分泌排泄。

②肾脏主要存在于肾皮质，皮质内的浓度是血液浓度的10 ~ 20倍，容易引起肾病。

③强阳离子庆大霉素与近端肾小管上皮细胞刷状缘带阴离子的酸性磷脂有很大的亲和力，通过胞饮作用进入细胞内与初级溶酶体结合，使之成为次级溶酶体。

④庆大霉素可抑制溶酶体的作用，导致磷脂堆积和髓质形成，导致继发性溶酶体贮积病。

⑤庆大霉素可破坏溶酶体，释放溶酶体酶，抑制线粒体功能，破坏线粒体，引起细胞自溶、坏死，甚至细胞死亡。

⑥庆大霉素可产生对细胞有毒性的O2-、H2O2、OH-等氧自由基，引起RNA合成、转运和转录异常，导致细胞死亡。