(一)疾病的原因

HRS常见于各种类型的失代偿性肝硬化(尤其是肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化等)。)，也可见于其他重症肝病，如暴发性肝衰竭、重型病毒性肝炎、原发性和继发性肝癌、妊娠期脂肪肝等。患者的诱因很多，最常见的诱因有上消化道大出血、大量腹水排出、利尿过度、术后、感染、腹泻、应激等。然而，一些患者可以在没有明显诱因的情况下发展为HRS。

(2)发病机理

HRS的确切发病机制目前还不完全清楚。一般认为，肾脏血流动力学的改变主要是由严重的肝功能障碍引起的。以肾血管收缩和肾内分流为特征，导致肾血流量(RBF)和肾小球滤过率(GFR)降低，从而导致肾功能衰竭。这些变化是功能性变化，而不是器质性损伤。HRS中肾血流动力学变化的确切机制仍不清楚。多数学者认为不是单一因素引起的，其发病机制可能与有效循环血容量减少、内毒素血症、血管活性物质失衡、某些激素等因素有关。

1.全身血容量控制障碍。HRS期间严重的容量控制障碍导致有效血浆容量减少，并通过神经体液系统反射性地引起肾血管收缩和肾水钠潴留。例如，在严重肝病中，由于上消化道出血、大量腹水、多尿、严重呕吐和腹泻，有效循环血量急剧减少，导致RBF和GFR降低，从而诱发FARF。肝硬化时，容量控制的稳态异常，容量调节的肝肾反射也受损。通过容量调节的反射机制，使支配肾脏的交感神经兴奋，导致肾素-血管紧张素分泌增加，肾血管收缩，血液从皮质向髓质分流，肾皮质缺血，从而降低RBF和GFR。醛固酮生成增加，肾小管水和钠重吸收增加，抗利尿激素分泌增加，导致严重的肾水和钠潴留，导致HRS。

2.内毒素血症内毒素血症(ETM)可能是严重肝病患者HRS的重要因素。肝硬化患者发生HRS时，血和腹水中内毒素的阳性率很高，而未发生HRS时，内毒素的检测多为阴性。内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁的脂质和多糖成分，可引起发热、血管舒缩障碍、血压下降、补体激活、施瓦茨曼反应、DIC并影响人体免疫功能。严重肝病时，由于肠道功能障碍，革兰氏阴性菌在肠道内大量繁殖，产生大量内毒素，肠道对内毒素的吸收明显增加。肝硬化时，由于患者免疫状态相对较低，肝脏网状内皮系统功能下降，从胃肠道重吸收的内毒素不能完全灭活。如合并感染，这种情况更严重。严重肝病时，肝细胞的解毒功能下降，所以肠道吸收的内毒素可通过肝脏或侧支循环大量进入体循环。ETM还可加重肝脏损害，两者相互作用，形成恶性循环。内毒素具有明显的肾毒性，可引起肾血管强烈收缩，肾血重新分布，肾皮质血流量减少，RBF和GFR降低，导致少尿和氮质血症。

3.血管活性物质和激素的失衡血管活性物质和某些激素的失衡导致肾血管收缩。这些物质主要包括:

(1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS): RAAS长期以来被认为是生理和病理条件下调节肾脏血流和内环境稳定的重要调节系统。临床研究表明，晚期肝硬化(HRS)患者血浆肾素和醛固酮水平升高。其机制与晚期肝硬化患者有效血容量减少，刺激肾素分泌增加，导致血管紧张素和醛固酮增加，肾素底物减少，导致血管紧张素减少，进而破坏正常的负反馈机制，使肾素持续分泌。用β受体阻滞剂治疗的肝硬化患者可降低肾素活性，但心跳减少会影响肾脏血液调节，导致RBF下降。用血管紧张素转换酶抑制剂治疗时，RAAS活性高的患者血压可明显降低，而RAAS活性低的患者血压降低不明显。因此，在使用这些药物治疗肝硬化时，应注意上述问题。

(2)前列腺素(PG):当肝功能严重受损时，患者体内前列腺素代谢的失衡在HRS的发病中起重要作用。PG是花生四烯酸的代谢产物，是一组具有多种生理活性的物质。PGE2、PGA2和PGI2可以扩张血管，而PGF2a和TXA2可以收缩血管。血栓素B(TXB2)是TXA2的水解产物，在HRS期间尿中TXB2的含量增加。无论有无腹水，肝硬化患者肾脏PGE2合成、尿PGI2和TXB2含量均明显下降。血管收缩剂和花生四烯酸的血管收缩代谢物之间的不平衡在HRS的发病机理中起重要作用，HRS可导致肾血管痉挛和肾缺血。

(3)激肽释放酶-激肽系统(K-KS):肾激肽释放酶由远端肾小管细胞合成，然后释放到肾小管腔和血液循环中。肝硬化时激肽释放酶和缓激肽浓度下降，HRS时尿激肽释放酶下降。这些因素在HRS的发病中也起着重要的作用。

(4)伪神经递质:肝硬化患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通过非特异性脱羧和羟基化生成苯乙醇胺和烟酰胺。这些伪神经递质可与真神经递质和去甲肾上腺素竞争结合受体，阻断交感神经的正常传导，引起小血管扩张，外周血管短路，使肾脏有效血容量减少，导致肾功能衰竭。

(5)心钠素的作用:心钠素被心房肌细胞释放到血液中后，在肝、肾、肺等器官中降解。ANP可降低血压，增加肾小球滤过率和排泄钠，但不引起RBF持续增加。此外，ANP还能降低血浆肾素和醛固酮水平。当肝脏严重受损时，必然会影响血浆ANP水平。肝硬化时ANP分泌减少与肾钠调节不足有关，其相对减少也可能与有效血容量减少引起的心房压和大静脉压降低有关。虽然关于失代偿期肝硬化患者循环心钠素水平的报道不一致，但当HRS发生时，血液心钠素水平显著降低。(6)肾小球血管加压素(GP)的作用:GP是一种分子量小于500D的糖苷，由肝脏分泌。可降低肾传入小动脉的张力，使其扩张，可促进GFR升高，但不会引起全身血压升高。在严重肝功能衰竭时，GP活性明显下降。这可能与肝脏GP合成减少有关。随着肝衰竭的加重，GP的产生明显减少，进而GFR急剧下降，可导致HRS的发生。

此外，具有舒张血管作用的血管活性肠肽(VIP)可能与HRS的发病有关。抗利尿激素(ADH)的升高也与HRS少尿的发生有关。

4.其他因素据报道，血液中胆红素的增加可引起肝硬化时肾血管收缩。门静脉高压和腹水的形成可增加腹内压和肾静脉压，并可引起肾血流量和肾小球滤过率的降低。