此病应与下列疾病相鉴别。

1.尼曼-皮克病(鞘磷脂贮积病)见于婴幼儿，肝脾也增大，但肝大于脾。中枢神经系统症状不如高雪氏病明显。主要鉴别点是本病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓内特殊细胞与高雪氏病明显不同，酸性磷酸酶反应阴性，可通过其他组织化学染色进行鉴别。

2.一些代谢性疾病，如GM1神经节苷脂贮积、岩藻糖苷贮积和粘多糖贮积IH (Hurler综合征)，均有肝肿大、脾肿大和神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积占50%，黄斑部有樱桃红斑点，骨髓内有泡沫细胞。他们都有丑陋的脸，大舌头和肥大的心脏，他们都有x光片。

3.肝脾肿大的疾病一般不难鉴别，如白血病、何杰金氏病、汉-施二氏病、重型地中海贫血等。除了肝肿大和脾肿大之外，韩旭克病还具有骨缺损和/或突眼和/或尿崩症。此外，还应与黑热病、血吸虫病相鉴别。

4.高雪氏细胞疾病高雪氏细胞可见于慢性髓细胞性白血病、严重地中海贫血和慢性淋巴细胞性白血病。这些患者的β-葡萄糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病，每天的鞘脂转化率是正常的5 ~ 10倍；在严重的地中海贫血中，红细胞的鞘脂转化率也增加，超过了组织巨噬细胞系统的分解代谢能力，葡萄糖脑苷脂沉积，形成戈谢细胞。感染了艾滋病分枝杆菌和霍奇金病时也可发现戈谢细胞。鉴别依靠临床、辅助检查和β-葡萄糖脑苷脂酶的测定。