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(一)该病的病因已被证实,HCM是一种常染色体显性遗传病。先证者50%的同胞都受到影响。约50%的HCM是由编码收缩蛋白的7个基因突变引起的,其中肌球蛋白重链基因突变占30% ~ 40%。虽然同一基因突变引起的HCM在亲属间的临床表现往往有显著差异,但多项研究表明,HCM的表型主要由遗传缺陷决定,如特定的形态改变和猝死等,这些都与某些基因突变有关。
(2)病机根据病因可分为原发性和继发性两类。然而,近年来,由于代谢、遗传和分子研究的重大进展,它们之间的界限已经模糊。
1.肥厚型心肌病的原发性HCM可以是家族性或散发性的。据流行病学调查,散发病例占2/3,有家族史者占1/3。在家族性疾病患者中,50%的HCM病因不明,50%的家族中发现有基因突变。常染色体显性遗传是最常见的遗传方式,约占76%。
(1)遗传因素:HCM具有遗传异质性,许多基因和突变与HCM的发病有关(表1)。Jar通过基因连锁分析首次发现家族性HCM患者14号染色体q1长臂上心脏β-肌球蛋白重链(β-MHC)基因的错义突变。此后,Thierfelder等人相继在染色体1q3、11P13-q13和15q2上发现了与HCM相关的基因突变。目前发现20% ~ 30%的家族性HCM患者存在心脏β-MHC基因突变。Fananapazir发现,β-MHC基因的大部分错义突变位于MHC的头杆交界处,β-MHC基因的所有编码突变都发生在与ATP酶编码翻译、肌动蛋白附着位点和肌球蛋白附着位点相关的DNA片段上。目前只发现了β-MHC基因的一个缺失突变,这意味着β-MHC蛋白的末端缺少5个氨基酸。对一些突变家族的分析表明,β-MHC基因的突变可以作为独立的起源出现,提示β-MHC基因突变存在散发型。由α-MHC基因突变引起的家族性HCM较为罕见,约占3%。目前,HCMα-MHC基因存在两种错义突变。心肌肌钙蛋白T(CTn-T)基因的错义突变导致家族性HCM,占15%。有7个突变与HCM的发病机制有关。HCM儿童心肌肥厚程度、肥厚分布、发病年龄、临床类型和心源性猝死率的差异与基因突变有关(表2)。其中,β-MHC基因的突变是目前研究的重点。阿南将β-MHC的错义突变分为三组:良性突变,外显子15、16、23上的保守突变,估计寿命接近正常;恶性突变,外显子13、14、19突变,显著缩短寿命,早期死亡率高,因为基因突变抑制了肌球蛋白的结构变化或改变了肌球蛋白、肌动蛋白等分子间的相互作用;中性突变大多位于二级区域或在二级结构中产生中度变化,其表型介于良性和恶性之间,可中度影响估计寿命。此外,研究发现HCM患者中HLA-DRW4、A9、B5、B4抗原的检出率较高,梗阻性HCM患者中HLA-DRW4占73%。HCM与HLA-B27、DR3和DR4有关。张志炯发现家族性HCM的致病基因或易感基因与HLA-DQA1和DQB1非常接近,认为除基因突变外,HLA-DQA1和DQB1之间可能还有一个易感基因。
(2)原癌基因的异常表达:原癌基因的激活与心肌肥厚的发生发展密切相关。HCM患者心肌细胞Fos、myc和H-ras癌基因不同程度升高,去甲肾上腺素、血管紧张素ⅱ和甲状腺素在心肌肥厚过程中发挥重要作用,与原癌基因表达增强有关。去甲肾上腺素通过α受体激活磷酸肌醇/蛋白激酶-C系统激活原癌基因。原癌基因参与心肌肥厚的形成,可能是肥厚型心肌病的起始因素之一。
(3)儿茶酚胺异常:Grover-McKay的研究表明,心脏中可能存在儿茶酚胺受体,服用引起临界高血压的去甲肾上腺素可引起HCM;刺激肾上腺素能神经可增加左心室流出道压力梯度,降低左心室舒张期顺应性,而β受体阻滞剂可逆转上述反应。胎儿发育中室间隔不相称的增厚和心肌纤维排列的紊乱可能是由于去甲肾上腺素和心肌受体之间的缺陷,这表明儿茶酚胺分泌增加和/或机体对儿茶酚胺的过度敏感可能引起心脏功能和形态的改变,导致HCM。
(4)钙调节异常:HCM仓鼠心肌细胞内钙增多,维拉帕米可起到预防和治疗作用,实验性钙超载可引起心室舒张功能损害,钙拮抗剂可改善HCM临床症状,高钙血症常与HCM并存(47% ~ 72%)。上述事实提示钙调节异常可能参与了HCM的发病机制,但尚需进一步证实。
(5)多因素:散发病例可能是多因素作用的结果,具体机制不明。2.继发性肥厚型心肌病的继发性HCM更常见于婴儿。常见的原因有:
(1)婴儿母亲患有妊娠期糖尿病和胰岛细胞增生:妊娠期糖尿病引起孕妇高血糖,引起胎儿高血糖,从而刺激胎儿胰腺β细胞的增殖、肥大和胰岛素分泌;胰岛素的增加可使胎儿体内的脂肪、肌肉、肝脏、心脏等胰岛素敏感组织和器官的体积增加50%,导致心脏肥大。孕妇胰岛细胞增生时,可直接引起孕妇高胰岛素血症,也可导致胎儿高胰岛素血症,还可引起心肌肥大。
(2)代谢缺陷性疾病:如肉碱缺乏症、糖原累积病、戈谢病、GM1和GM2神经节苷脂沉积病。代谢缺乏症是由于各种代谢酶的缺陷,导致糖原、脂类等物质在心肌、肝脏等部位沉积,并在心肌组织内沉积,导致心脏肥大。比如糖原累积病ⅲ型(Pompe病)就是因为缺乏α-1,4-葡萄糖苷酶(酸性麦芽糖酶),导致糖原在肌肉和心脏中堆积,导致心肌肥大。
(3)努南综合征:儿童约1/3的HCM伴有此综合征,此综合征约25%有HCM,在组织学上很难与家族性HCM相鉴别。
(4)内分泌紊乱:垂体前叶生长激素分泌过多,可导致全身组织增生、肥大和物质代谢紊乱,使几乎所有肢端肥大症患者心脏肥大,少数形成HCM。生长激素分泌过多引起HCM,与生长激素促进蛋白质合成,增加心肌细胞DNA合成,促进心肌肥大有关。同时,器官的增大和全身的高代谢也加重了心脏负荷。动物实验表明,神经生长因子可引起心肌纤维排列紊乱和心肌肥大。对人血管紧张素ⅰ受体(ATI-R)基因模型[TGR(h-ANF-hAT1-R2)]的研究表明,血管紧张素受体的输入可能是心肌肥厚的独立决定因素,还发现钙内环境的改变也可引起心肌肥厚,提示内分泌紊乱与HCM的发病机制有关。内分泌失调引起的HCM与原发性HCM不同,其心室肌同轴增厚,而不是室间隔不对称肥厚或乳头肌、心尖局限性肥厚,同时心腔增大,无左心室流出道狭窄。
3.病理
(1)大体改变:心脏外观增大,心肌肥厚,可见散在纤维化灶、乳头肌肥大、心室游离壁和室间隔肥厚。多数为不对称肥厚(95%),少数为对称肥厚(5%)。乳头肌经常移位,导致二尖瓣关闭不全;二尖瓣增厚、前叶钙化和严重二尖瓣脱垂(3%)。10% ~ 15%可能有左右心室流出道梗阻。冠状动脉是正常的或小的,但是心脏壁中微小动脉的壁可以增厚或阻塞。
(2)组织学改变:心肌纤维肥大紊乱,细胞核增大,形态明显异常,核周围有“晕”,线粒体增生变性,心内膜非特异性增厚,房室束分叉及左束支起始段延长变平,细胞变薄,脂肪浸润。
4.病理生理学HCM的主要病理生理学特征是左心室流出道梗阻、微血管心肌缺血和舒张性心力衰竭,导致心输出量减少。
(1)左心室流出道梗阻:HCM患者肥厚的室间隔突入左心室流出道,同时流体力学中的“文丘里效应”使左心室流出道血流加速,心室收缩时二尖瓣前叶前移,导致左心室流出道狭窄,左心室腔与左心室流出道压差增大。这是HCM最具特色的变化。压力梯度是由左心室的高动力收缩引起的,在收缩初期迅速将大部分血液注入主动脉,左心室继续等体积收缩。心脏负荷状态或心肌收缩力的改变可使压力阶跃发生变化。强心剂、血管扩张剂、异丙肾上腺素等药物,运动和瓦尔萨尔瓦运动可增加压力级差。左心室流出道梗阻导致左心室收缩压、室壁张力和心肌需氧量增加,诱发心肌异常肥大。心肌肥厚是心律失常、心肌缺血、心肌顺应性和左心室充盈的病理基础。
(2)左心室收缩和舒张功能障碍:HCM儿童由于心肌细胞间结缔组织增多,心脏僵硬度增加,心肌顺应性明显降低,引起心室舒张功能障碍。心肌肥厚程度越明显,其分布越广,舒张功能损害越严重。心室舒张功能障碍与局部心肌排列紊乱引起的心肌在舒张和收缩过程中的不同步、心肌细胞内钙调节异常引起的心肌舒张减慢和机电活动异常、心室舒张压升高和心室舒张充盈阻力增加有关。HCM儿童心腔变小,导致心室前负荷储备能力下降,这可能是左心室舒张功能障碍导致劳力性呼吸困难、疲劳和运动耐力下降的重要机制。心室舒张功能障碍常表现为左心房排空缓慢,左心室舒张早期缓慢,对左心房收缩的依赖性增加。儿童常出现左心房压力升高、肺充血等症状。少数(10%)HCM患儿可出现左心室收缩功能异常,与室壁变薄、心肌纤维化明显、心腔扩大有关,常导致难治性心力衰竭,预后不良。
(3)微血管心肌缺血:HCM患儿心肌缺血与以下因素有关:
①支配心肌纤维化区域的心肌壁内小动脉中层和内膜增厚,小动脉狭窄或闭塞。
②冠状动脉毛细血管密度降低,冠状动脉储备功能受损,心内膜下心肌缺血易感性增加。
③运动和心动过速时,左室舒张压升高,舒张功能损害加重,可显著降低心内膜下心肌的冠脉灌注。
④等容收缩时左心室的不同步收缩导致心肌耗氧量增加。
⑤心肌纤维带(肌桥)压迫冠状动脉或冠状小动脉。同时,HCM患者的心室舒张功能障碍和心输出量减少可导致心肌缺血和心绞痛或心肌梗死。心肌缺血和心绞痛是HCM的重要特征。