(一)疾病的原因

男性假两性畸形的主要原因有:一、雄激素无效，其睾酮合成正常，但雄激素异常。二、睾酮合成缺陷，当间质细胞分化障碍或酶的遗传缺陷可导致46，XY胎儿中肾管内男性生殖道和外生殖器分化不完全，产生男性假两性畸形。三Y染色体结构异常或基因突变，或其他染色体异常导致性腺发育不全。

(2)发病机理

假两性畸形的发生机制与以下雄激素作用环节的缺陷有关:①雄激素产生减少，如3β-HSD、17β-HSD和5α-还原酶的缺陷；②雄激素受体(AR)基因突变，导致AR数量减少和功能障碍；③5α还原酶缺陷不能将睾酮转化为双氢睾酮；④靶细胞雄激素代谢异常，其中AR突变是睾丸完全和不完全女性化的主要原因。

人类雄激素受体(AR)基因位于XQ11 ~ 12。已发现AR基因突变200多种，其中单碱基突变占90%以上。AR基因突变导致AR结合能力下降和DNA结构异常，包括基因完全缺失、外显子缺失和雄激素结合区或DNA结合区点突变等。雄激素的作用机制如图1所示。

1.睾丸完全女性化。睾丸女性化患者的染色体性别为46，XY，常具有家族性。家族分析显示X连锁隐性遗传病。在X染色体长臂上，着丝粒附近，雄激素受体基因发生突变，靶细胞缺乏与雄激素结合的特异性蛋白。虽然有生物活性的雄激素，但不与之结合，失去反应性。下丘脑也对雄激素不敏感，失去负反馈机制，导致垂体分泌促性腺激素刺激间质细胞增殖。已证实雄激素受体基因位于XQ11 ~ 12，长度超过90kb，有8个外显子。外显子1占据整个氨基末端，具有刺激转录的功能。睾丸女性化患者多为基因点突变或碱基对缺失，导致雄激素受体缺陷。导致男性外生殖器转化受阻，男性外生殖器分化为女性表型，从而引发疾病(图2)。

这类患者由于靶组织缺乏雄激素受体，对睾酮不敏感。是男性假两性畸形中最常见的一种，新生儿发病率约为1 ∶ 12万。有家族病史。在显微镜下，睾丸看起来像发育前的隐睾。生精小管较细，小管内充满支持细胞和未成熟的生精细胞。精子发生受损，但间质细胞仍在增殖。这种睾丸容易恶变。

2.睾丸不完全女性化，又称5α-还原酶缺乏症，经遗传学研究证实，患者的染色体核型为46，XY。父母表型正常，随着近亲通婚发病率增加。家族分析可以追溯到共同祖先的病。两性都有异常酶缺陷，两性都有表型正常的基因携带者，支持常染色体隐性遗传。

已知睾酮在靶组织中对雄激素敏感，并通过5α-还原酶的作用转化为二氢睾酮。在内生殖器向雄性分化的过程中，睾酮和双氢睾酮是不可或缺的。如果男性胎儿在发育早期缺乏5α-还原酶，靶组织缺乏双氢睾酮，导致外生殖器发育异常，往往难以区分男女。

根据5α-还原酶活性的结果，该病可分为酶缺乏和酶不稳定两类。基因分析结果表明，酶活性的缺乏是由于基因突变和缺失，或者酶不能与睾酮结合，或者影响了酶的功能。或者该酶编码的基因以外的突变影响了该基因的表达(图3)。