(一)疾病的原因

GD是一种常染色体隐性遗传病。正是β-葡萄糖苷酶-葡萄糖脑苷脂酶的缺乏导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨和中枢神经系统的单核巨噬细胞中积聚。

(2)发病机理

溶酶体是一种细胞器，即细胞内的超微结构，是单层包被的囊泡，外面有一层脂蛋白膜。这是一个细胞处理和回收系统。液体内部呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸、蛋白质、脂类、粘多糖、糖原等。组成细胞的各种生物大分子处于动态平衡，不断被分解和重新合成。通过胞吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的成分才能被利用。这些大分子的分解发生在溶酶体中。

溶酶体中的每种酶都有自己的编码基因。每种酶的缺陷直接导致特定的生物大分子因为不能正常降解而在溶酶体中积累。常见的结果是溶酶体肿胀，细胞变得臃肿异常，细胞功能受到严重影响，最后引发疾病，称为溶酶体贮积病(LSD)。

糖苷酯酶是一种可溶性糖和脂类物质，是细胞的组成成分之一，广泛存在于体内。正常人每克脾组织(湿重)GC含量为60 ~ 280 g，而GD患者高达3 ~ 40.5 mg。在生理条件下，来自衰老死亡组织细胞的葡萄糖脑苷脂被单核细胞和巨噬细胞吞噬，然后在溶酶体中被GBA水解产生葡萄糖和神经酰胺，反应式如下:

GC H20神经酰胺葡萄糖

脑中积累的GC主要来源于神经节苷脂，也可来自体内各种组织，如肝、肾、肌肉等。由于GBA基因突变，体内没有GBA或产生的GBA无活性，使单核巨噬细胞中的GC不能被有效水解。大量GC在肝、脾、骨、骨髓、肺和脑的单核巨噬细胞中积聚，形成典型的戈谢细胞。

戈谢病的致病基因位于1号染色体上。目前已发现许多不同的GBA点突变与发病机制有关。编码GC的基因位于常染色体1q21上，长7kb，包含8个外显子。在该基因下游16kb处有一个高度同源的假基因。GD患者可见错义突变、剪接突变、转移突变、基因缺失、基因与假基因融合等。错义突变是最常见的，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同种族的基因型不同。比如N370S在Ashkenzi犹太人群中最常见，只在I型患者中发现。纯合子患者病情较轻。然而，在亚洲人群中没有这种变异。L444P可见于ⅰ型、ⅱ型和ⅲ型患者。纯合子疾病严重，常出现神经系统症状。在GD患者中已发现100多种基因突变，我国已报道了10种GD基因型，其中5例为G46E/L444P、F37V/l44p、N188S/l44p、Y205S/L444P和R48W/R120W。ⅱ型2例为F213I/L444P；基因型ⅲ的3例分别为N409H/N409H、G202R/N409H和L444P/L444P，其中l44p基因型最常见，占等位基因的40%，出现在各型GD中。F37V和Y205C是中国人特有的新突变。