(一)疾病的原因

1.血浆葡萄糖和新生儿脑发育葡萄糖是人体能量代谢的重要环节。葡萄糖几乎是新生儿大脑耗氧代谢的全部物质。成人肝脏产生的葡萄糖有60% ~ 80%被大脑利用，而新生儿有80% ~ 100%被大脑利用。足月新生儿体重3.5kg时，脑重约450g g，每100g脑组织每分钟使用葡萄糖4 ~ 5 mg，约为20mg/min。婴儿和儿童每分钟产生5 ~ 8毫克/千克葡萄糖。肝脏以每分钟5 ~ 7毫克/公斤的速度产生葡萄糖，所以肝脏产生的葡萄糖全部被大脑利用。内源性葡萄糖生成和体重

2.病因学的分类和特点

(1)新生儿葡萄糖基质不足:早产儿和低出生体重儿低血糖发生率高的主要原因是肝糖原和肌糖原储备不足，体脂成为供给能量的主要物质。低血糖的主要原因是小婴儿，尤其是早产儿和未成熟儿，或胎盘营养供应受损，糖异生所需的酶系统发育不充分。

大多数新生儿激素水平正常，出生后胰岛素降低，胰高血糖素升高，hGH和皮质醇正常。未成熟婴儿，尤其是双胎婴儿、严重呼吸窘迫综合征、妊娠毒血症母亲，由于肝糖原储存减少，脂肪储存低，脂肪动员产生的游离脂肪酸和酮体低，容易发生低血糖。近年来，已经注意到对新生儿和低出生体重儿早期施用脂肪酸和脂肪食物以及其它糖前体如丙酮酸和乳酸，以促进新生儿的糖异生。给予这类食物可使糖异生增加血糖，防止空腹引起的低血糖；并防止血糖对糖异生抑制剂起反应。现在提倡新生儿尽早喂养，从出生后4 ~ 6小时开始。不能食用的静脉葡萄糖，应以每分钟5 ~ 10 mg/kg的速度给药。必要时可每日给予可的松5mg/kg，泼尼松每日1次或1 ~ 2 mg/kg，分3次服用，监测并维持血糖浓度。3 ~ 5天后出生的正常宝宝，自然可以维持正常血糖。

(2)新生儿高胰岛素血症:糖尿病母亲的婴儿可出现暂时性高胰岛素血症，妊娠期糖尿病的发病率约为2%。这些婴儿大多体型较大，有血性，他们的身体储存了足够的糖原、蛋白质和脂肪。糖尿病母亲的新生儿出生后高胰岛素血症，胰高血糖素分泌减少，与正常新生儿不同。同时，由于交感神经兴奋，肾上腺髓质内肾上腺素耗竭，内源性葡萄糖产生减少，容易发生低血糖。

出生时有红细胞增多症的新生儿也有高胰岛素血症，体型较大。胰岛素分泌增加的机制尚不完全清楚，可能与溶血产生的谷胱甘肽增加，谷胱甘肽引起的胰岛素二硫键断裂引起的过度代偿性分泌有关。

治疗糖尿病母婴，需要静脉输注葡萄糖溶液，但高血糖会引起胰岛素释放，导致低血糖反弹。因此，应维持葡萄糖输注，直至高胰岛素血症消失，胰岛素降至正常水平，血糖维持在6.7 ~ 8.3 mmol/L，葡萄糖输注速率为每分钟6 ~ 10 mg/kg，可防止低血糖反弹。但应根据个体需要调整每个孩子的糖输入量，并监测血糖，避免高血糖，增加胰岛素分泌。此外，糖尿病母亲孕期血糖应控制在基本正常，可减少新生婴儿并发症的发生。

(3)婴幼儿高胰岛素血症:高胰岛素血症可发生于任何年龄，新生儿高胰岛素血症不一定是糖尿病母亲引起的。临床上当婴儿出现低血糖症状，如阵发性乏力、紧张或惊厥时，应采集血液，同时测定血糖和胰岛素。正常情况下，血糖10μU/ml即可诊断为高胰岛素血症，如反复低血糖2次以上，胰岛素水平高。有些婴儿或儿童年龄较小，不吃东西就会发生低血糖。简而言之，当出现低血糖且高胰岛素血症> 10μU/ml时，可诊断为高胰岛素血症。

①贝克威思-魏德曼综合征:该综合征约50%的患者有高胰岛素血症，表现为巨大的躯体和内脏器官、大舌头、小头畸形和脐疝、外侧耳廓或耳垂出现裂隙、脑发育落后。高胰岛素血症是由于弥漫性胰岛细胞增生或胰岛细胞增生伴低血糖，易引起肝母细胞瘤和畸胎瘤。

②亮氨酸敏感性低血糖:由于现代诊断技术的进步，以往诊断为亮氨酸敏感性低血糖的患者大多被诊断为β细胞增生、腺瘤或胰岛细胞增生，降低了对本病的诊断。该患者可能是胰岛细胞发育不成熟综合征的一个变种。如果在病程持续5-7年后出现低血糖，则称为亮氨酸敏感性功能性高胰岛素血症。表现为吃了蛋白质类食物和亮氨酸后低血糖。低血糖可以通过给予低亮氨酸食物或二氮嗪(氯甲苯噻嗪)或添加皮质类固醇来控制。

(4)内分泌激素缺乏:皮质醇和生长激素是拮抗胰岛素的主要激素，是维持体内血糖稳定的重要因素。单纯生长激素缺乏或垂体功能减退，和(或)ACTH-糖皮质激素缺乏，降低糖异生的酶活性和基质生成，引起糖异生障碍，引起空腹低血糖。爱迪生氏病和肾上腺脑白质病也可能出现低血糖。此外，肾上腺髓质低反应性者血糖降低时，肾上腺素分泌不增，不能促进糖原分解，使血糖无法上升，常停留在较低水平。胰高血糖素缺乏也会导致低血糖。

(5)基板有限公司:

①酮症性低血糖:是儿童低血糖最常见的原因。从18个月到5岁开始，到8到9岁会自然缓解。病史中少食或不吃晚饭，第二天早晨难以醒来或出现惊厥。低血糖有时包括酮血症和酮尿症。血胰岛素下限为5 ~ 10 μ u/ml，过夜后基本状态为血丙氨酸明显下降。给丙氨酸(250mg/kg)后，血糖升高，而血乳酸、丙酮酸基本正常。输入果糖和甘油，血糖也会升高。以上都说明糖异生基质缺乏。吃饭后血糖正常，其他代谢和激素正常。

丙氨酸是唯一产糖的氨基酸。其他氨基酸代谢产生丙氨酸。酮症性低血糖其实就是低丙氨酸。可能涉及蛋白质的一些复杂代谢过程，主要是肌肉蛋白质分解代谢产生丙氨酸作为糖异生的底物。新生儿期可能有暂时性低血糖史，肌肉组织减少时易发生酮症性低血糖。8 ~ 9岁后自然缓解，可能是因为肌肉量发育增加。也有人认为是肾上腺素分泌紊乱的结果，但双侧肾上腺切除和糖皮质激素替代治疗的患者很少出现低血糖。肾上腺素不足是生酮性低血糖的原因，目前仍有争议。

生酮性低血糖的治疗方法是给予高蛋白高糖饮食。在低血糖不发作的间隔期内应经常测定尿酮体。如果出现酮尿症()表明几小时后会出现低血糖。给含糖饮料。如果你不能忍受他们，你可以服用葡萄糖或皮质醇一个疗程。

②枫糖浆尿病:是支链氨基酸代谢中支链α-酮酸氧化脱羧酶的缺乏。支链氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，在血液中增加，在尿液中酮酸排泄增加，尿液中有枫糖浆的味道。儿童有呕吐、冷漠、嗜睡、肌张力高和惊厥。低血糖前血液中的亮氨酸增加。

(6)糖原累积病:糖原累积病ⅰ型、ⅲ型、ⅳ型、O型均出现低血糖。其中，ⅰ型葡萄糖-6-磷酸酶缺乏较为常见。

①ⅰ型:葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，是糖原分解和糖异生产生葡萄糖的最后一步所需要的酶。这种酶的缺乏减少了葡萄糖的产生。从婴儿早期就有严重的低血糖和糖代谢紊乱，出现高乳酸、血酮体升高、高尿酸血症、酸中毒和肝脏肿大。治疗的改进改善了预后。为避免低血糖的发生，尽早确诊后，夜间通过胃管给予持续喂养，或昼夜每隔3 ~ 4小时进食一次。这种食物应含有60% ~ 70%的糖和淀粉，较少的果糖和半乳糖，12% ~ 15%的蛋白质和15% ~ 25%的脂肪。夜间经鼻管喂入每日食物总热量的1/3，在8 ~ 12小时内缓慢滴入(国外有商业配方)，可改善代谢紊乱，预防低血糖。最近有报道称，每天喂生玉米淀粉糊4 ~ 6次，可改善症状。最后的治疗是肝移植。

②ⅲ型:由于脱支酶缺乏，糖原分解产生的葡萄糖减少，但糖异生途径正常，故低血糖症状较轻。

③ⅳ型:肝磷酸化酶缺乏，可发生在糖原分解中磷酸化酶激活的任何一步，偶见低血糖和肝功能损害。

④O型:糖原合酶缺乏，肝糖原合成减少，易发生空腹低血糖和酮症，餐后高血糖和尿糖。多次治疗高蛋白饮食可以改善代谢和生长。

(7)糖异生疾病:糖异生障碍可引起低血糖，常见的有:

①果糖-1，6-二磷酸醛缩酶缺乏:这种酶缺乏阻断了糖异生前体转化为果糖-1，6-二磷酸，从而影响糖异生，可能导致空腹低血糖。糖原储备正常时不会发生低血糖。与糖原累积病ⅰ型的临床表现相似。治疗应禁止食用含果糖的食物，给予低蛋白(12%)、正常脂肪(30%)、高糖食物，能维持正常生长发育。如有必要，也可在夜间将食物滴入胃中，以防低血糖。

②丙酮酸羧化酶缺乏:该酶是将丙酮酸转化为乙酰乙酸的重要酶。这种疾病的特征是亚急性脑脊髓病。血液中的乳酸和丙酮酸不能用，在血液中增多，空腹有轻度低血糖。

③磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)缺乏:这种酶是糖异生的限速酶。严重的空腹低血糖发生在缺乏时。它可以在出生后24小时内发生。PEPCK在肝脏中的总酶活性正常，但在线粒体外的胞质部分缺乏，认为该部分的酶活性在糖异生中起重要作用。当PEPCK在肝、肾等组织中缺乏时，组织中有广泛的脂肪浸润，这是由于乙酰辅酶a和脂肪合成增加。临床特征为严重低血糖，血中乳酸和丙酮酸正常，轻度代谢性酸中毒。临床上只有测定肝活检酶活性才能做出正确的诊断。要多次治疗高糖饮食，避免长时间禁食，有助于糖原合成，由于糖原分解正常，有一定的代偿功能。

(8)脂肪酸氧化的缺陷:脂肪酸氧化为糖异生提供了底物，对血糖有重要作用。如先天性或药物诱导的脂肪酸代谢缺陷，可出现空腹低血糖。各种脂肪代谢酶先天性缺乏可引起肉碱缺乏或脂肪酸代谢缺陷，使脂肪代谢停滞，不能产生酮体，导致低血糖、肝肿大、肌张力低下和惊厥。

当乙酰辅酶a脱氢酶在长链、中链或短链脂肪酸的代谢中缺乏时，血浆肉碱也减少，临床表现与雷氏综合征相似。严重低血糖昏迷，心脏和呼吸抑制，无酮症的代谢性酸中毒。肌张力低、抽搐、有腐蚀性气味可作为诊断线索。儿童的存活率取决于酶缺乏的严重程度。脂肪酸紊乱的发病率约为1∶15000。有必要发展分子诊断方法，使新生儿筛查成为可能。

(9)缺乏其他酶及其他原因:

①半乳糖血症:半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏。儿童吃牛奶后出现低血糖，半乳糖-1-磷酸不能利用并在体内蓄积，出现中毒症状，如腹泻、肝肿大、黄疸、酸中毒等，还会引起肾脏和大脑损伤，抑制肝脏释放葡萄糖。

②果糖不耐受:果糖1-磷酸醛缩酶或果糖1，6-二磷酸酶的缺陷。婴儿只吃母乳，不会有症状，但添加副食时会有。

③其他肝脏损害:重度和慢性肝脏病变(肝脏损害80%以上)可影响糖代谢。急性病毒性肝炎、肝硬化、肝中毒等肝胆疾病均可引起低血糖。儿童患有雷氏综合征，脑病，肝脂肪变性和低血糖。

④药物中毒:

A.急性酒精中毒，这在儿童中很少见。由于多聚葡萄糖利用的增加和对糖异生的干扰，可引起低血糖。

B.水杨酸中毒。水杨酸盐增加胰岛素分泌并引起低血糖。

⑤小肠吸收减少:如慢性腹泻、吸收不良综合征、肾病水肿期等。，会阻碍小肠的吸收功能。空腹24小时内可发生低血糖。

⑥无法控制的低血糖发作:有报道称2名婴儿出现无法控制的低血糖发作症状。低血糖发作时，脑脊液葡萄糖下降，乳酸下降，血糖正常。正常脑脊液葡萄糖与血糖之比为0.8，患者为0.2 ~ 0.4。红细胞葡萄糖转运蛋白经红细胞检查发现有缺陷，提示脑脊液中的葡萄糖转运蛋白可能也有同样的缺陷，有待进一步证明。婴幼儿低血糖分类见表1。

(2)发病机理

1.基质、能量和激素对血糖稳定性的作用机制。虽然胎儿血糖浓度与母体血糖浓度相近(相当于母体血液的80%)，但两者的血糖调节机制并不完全相同。胎儿血糖不依赖激素的调节，母亲血糖下降或急剧上升，胎儿激素分泌没有变化。但当胎儿长期处于高血糖环境时，胰岛素分泌增加导致血糖降低。相反，当母亲长期饥饿，血糖较低时，胎儿的胰岛素分泌减少，胰高血糖素增加。胎儿血糖变化的延迟反应与胎儿体内激素受体产生的不成熟的cAMP和酶系统有关，有些延迟反应可延续到新生儿期。

胎儿出生时离开母体后，母体血液中葡萄糖的供应就停止了。出生后，需要调动新生儿固有的葡萄糖。这种变化需要激素、激素受体和关键酶活性的变化，以及葡萄糖合成的合适底物。出生后几个小时内，胰高血糖素的分泌急剧增加，最多可达5倍，而胰岛素则下降到正常的基础值范围。这时儿茶酚胺刺激胰高血糖素和GH的分泌，抑制胰岛素的分泌，两者是相互联系的。所以正常新生儿出生后血液中的激素是高肾上腺素、高胰高血糖素、高生长激素、低胰岛素，皮质醇增加。这些激素分解糖原产生葡萄糖，脂解产生脂肪酸、酮体和甘油，分解肌肉蛋白产生丙氨酸，提供糖异生基质产生葡萄糖。激素的变化使血糖在出生后短暂下降后迅速上升，血糖稳定。但新生儿肝糖原储备有限，出生后数小时内占新生儿内源性葡萄糖的10%，且很快耗尽。因为丙氨酸通过糖异生产生葡萄糖，脂肪分解的酮体也可以被大脑利用。

产后激素的变化是由产后激素受体的变化引起的。出生后，胰岛素受体减少，但胰高血糖素受体急剧增加。同时，产生葡萄糖的关键酶，如磷酸化酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)的活性在出生后大大增加。后者是糖异生的限速酶。这些变化是新生儿血糖快速恢复的关键。

1岁以上婴儿血糖的调节与成人相同。10kg婴儿肝糖原的贮量为20 ~ 25 g，每分钟可供应葡萄糖4 ~ 6 mg/kg，持续6 ~ 12小时，肝脏糖异生也活跃。而糖异生的底物主要来自肌肉蛋白产生的丙氨酸。婴幼儿的肌肉组织相对少于成人，所以糖异生产生葡萄糖的能力有限。特别是当出现氨基酸代谢紊乱时，只有脂肪代谢产生酮体，所以非常容易发生酮症。

(1)激素对血糖稳定性的调节:

①胰岛素:胰岛素是体内唯一降低血糖的激素。它能刺激葡萄糖的利用并抑制葡萄糖的产生。胰岛素抑制肝糖原的分解，刺激肝糖原的产生，是降低血糖的主要机制。同时增加外周组织，主要是肌肉对葡萄糖的摄取，合成肌糖原。促进脂肪组织合成脂肪，增加葡萄糖的利用率，降低血糖；胰岛素还能促进蛋白质的合成。对胰岛素糖异生、脂解和酮体生成有很强的抑制作用。

②升高血糖的激素:有几种激素促进血糖升高，防止空腹状态下低血糖，维持血糖的稳定。这些激素包括胰高血糖素、肾上腺素、生长激素和皮质醇，统称为抗调节激素。

A.胰高血糖素对低血糖最敏感，抑制肝脏和组织对葡萄糖的摄入并促进糖原分解，增加糖异生，抑制葡萄糖的糖酵解而升高血糖。

B.肾上腺素和儿茶酚胺刺激糖原分解、脂解和糖异生的增加。肾上腺素还刺激胰高血糖素和生长激素的分泌，并增强糖原生成。

C.生长激素对糖代谢的影响是复杂的。HGH在急性分泌时有胰岛素样作用，降低血糖。分泌时间延长会引起高血糖，促进糖异生。

D.皮质醇增加糖异生，脂解产生酮体和蛋白质分解，为糖异生提供底物。皮质醇能降低胰岛素的敏感性，直接拮抗胰岛素。

(2)综合抗调节激素升高血糖的机制:

①胰高血糖素和肾上腺素激活糖原分解和糖异生。

②胰高血糖素和皮质醇是增加糖异生的酶。

③肾上腺素、生长激素和皮质醇抑制外周葡萄糖摄取。

④皮质醇是能分解肌肉蛋白提供糖异生的氨基酸。

⑤所有抗调节激素都能激活脂解产生甘油用于糖异生，脂肪酸产生酮体。

抗调节激素作用之间的相互作用顺序不同。肾上腺素和胰高血糖素作用迅速，对糖代谢有相互代偿作用。生长激素和皮质醇也部分相互补偿。当多种抗调节激素缺乏时，低血糖发生严重，出现早，如全垂体功能减退。与糖原分解和糖异生相关的代谢步骤和关键酶。

2.肝脏对糖代谢的调节肝脏在激素的作用下影响糖代谢酶的活性。肝脏糖代谢酶被上述激素激活或抑制，从而影响血糖水平。而肝脏初级代谢酶的缺乏，如糖原累积病的某些酶缺乏，也是低血糖的原因。