【临床表现】

由于药物反应可涉及各种系统和器官，从全身到局部，本节仅讨论一些典型的药疹和几种特殊类型的药物反应。

(一)过敏性药疹这是最多样、最常见的药疹类型。根据潜伏期、发生发展、皮疹表现及转归，可分为至少10种以上亚型，如固定红斑、猩红热红斑、麻疹红斑、多形性荨麻疹红斑、结节性红斑、玫瑰糠疹、紫癜、大疱性表皮坏死松解症等。它们有以下共同点:①有一定的潜伏期，一般为4-20天，平均为7-8天。如果已经致敏，24小时即可发病，平均7-8小时。最短只有几分钟，最晚不超过72小时；②多数起病突然，可先于寒战、不适、发热等前驱症状；③皮疹的发生和发展，除固定性红斑外，一般为全身性和对称性；④常伴有不同严重程度的全身反应。轻者可能不明显，重者可有头痛、寒战、高热等。⑤病程自限，轻者一周左右，重者不超过一个月。⑥大疱性表皮松解症预后严重，其余良好。以下是几个有代表性的亚型。

1.固定红斑(固定疹)是药疹中最常见的一种，据统计占22% ~ 44%。我院本科909例药疹中，该类型318例，占34.98%。常见的致病药物有磺胺类药物(以长效磺胺类药物为首)、解热镇痛药物、四环素类及镇静、水肿类贴剂，呈圆形或椭圆形，边缘清晰。在严重的情况下，补丁上有一个或多个水疱或大疱。红斑从一片到几片不等，分布不对称。可发生于任何部位，常发生于嘴唇、外生殖器等皮肤粘膜交界处，常因摩擦而引起糜烂。如果复发，一般仍在同一部位发作，与上一次留下的色素斑完全或部分重叠，且较上一次常扩大、增多。局部皮损可伴有瘙痒，大面积皮损者有不同程度的发热。红斑消退后，常留下明亮的紫褐色色素斑，多年不消退，有诊断价值。少数无紫的水肿性红斑会很快消退，不留痕迹。个别病例可伴有多形红斑、荨麻疹或麻疹。

2.猩红热样红斑皮疹起病突然，常伴有寒战、发热(38℃以上)、头痛、全身不适等。皮疹起初是大大小小的红斑，从面颈部、躯干、上肢向下肢发展。24小时内可遍布全身，分布对称，水肿，颜色鲜红，受压后可消退。以后皮疹会增多扩大，互相融合，可能累及整个皮肤，类似猩红热。但患者一般情况良好，没有猩红热的其他表现。皮疹达到高潮后，红肿逐渐消失，随后出现大面积脱屑。体温过后，鳞片逐渐变得越来越薄，像糠一样，皮肤恢复正常。整个病程不到一个月，一般没有内脏损害。如果皮疹类似麻疹，称为玫瑰糠疹样药疹；余比喻。

3.严重多形性红斑(史蒂文斯-约翰逊综合征)这是一种严重的大疱性多形性红斑。除了皮肤损伤，眼睛，嘴巴，外生殖器等。粘膜损伤严重，有明显的食糜和渗出。经常伴有寒战和高烧。也可能并发支气管炎、肺炎、胸腔积液和肾脏损害。眼睛损伤会导致失明。儿童患这种类型的药疹较为常见。然而，必须指出的是，这种综合征有时并不是由药物引起的。

4.大疱性表皮坏死松解型药疹这是1958年我们在中国首次见到的一种药疹。临床上相对罕见，但相当严重。急性起病，2 ~ 3天内皮疹遍布全身。这是一种鲜红色或紫红色的污渍。有时开始是多形红斑，然后增大扩大，融合成一大片棕红色的薄膜。同时黏膜受累严重，可谓一片。大片上出现松散的水泡，形成许多3 ~ 10厘米长的平行褶皱，可从一处推到另一处。表皮极薄，稍有摩擦就会破裂，呈现明显的棘层松解现象。全身常伴有40℃左右的高烧。严重者可同时或先后累及胃、肠、肝、肾、心、脑等器官。曾有一例死于此病的患者，其鼻饲管壁上密布脱落的黏膜。病程自限，皮疹一般2 ~ 4周后开始消退。如果有严重并发症或严重累及某些重要器官，或由于治疗不当，可能在2周左右死亡。

白细胞总数大于10×109/L(10000/mm3)，中性粒细胞约占80%，嗜酸性粒细胞绝对计数为0或很低。重症病例病理解剖显示:①表皮明显萎缩，仅有1 ~ 2层棘层细胞甚至消失，细胞间及细胞内水肿，真皮充血水肿，管周管内小圆形细胞浸润，胶原纤维断裂，妊娠。口腔黏膜病变类似皮肤。②淋巴结肿大，髓质增生，内皮粘膜增生，皮质滤泡萎缩。③肝脏切片黄红色，有淤血，肝细胞孕化。镜下见足叶上叶中央有严重淤血，残存肝细胞脂肪化，游离。肝实质与歧管界限不清，有的肝细胞模糊，有的坏死、溶解、吸收。④肾切面肿胀，包膜外翻。显微镜下，血管充血，曲管肿胀，皮质间质内可见以淋巴细胞和单核细胞为主的局灶性浸润。⑤大脑灰质神经细胞呈各种变性，枕叶神经细胞呈水样变性和肿胀，其间有卫星细胞。基底核和小胶质细胞局灶性增生。⑥心肌间质水肿，弥漫性轻度圆形细胞浸润。

莱尔(1956)报道的大疱性表皮坏死松解症药疹和中毒性表皮坏死松解症有许多相似之处。后者皮损似烫伤，局部疼痛明显，内脏无明显损伤，经常复发。但是有些人认为它们可能是同一种疾病。

(2)其他类型药疹和药物反应的病因尚未完全阐明。有许多类型，因此我们选择重要的如下:

1.系统性剥脱性皮炎是较为严重的药疹类型之一，其严重程度仅次于大疱性表皮坏死松解型药疹。在没有使用皮质类固醇的年代，其死亡率非常高。由于用量大或疗程长，可能在过敏反应的基础上合并一些毒性反应。

这种类型的药疹并不常见。据我科不完全统计，1949年至1958年909例药疹占2.53%，1959年至1975年418例住院药疹占7.9%。从1983年至1992年，104例重症药疹中有23例(22%)为这种类型。因为病情严重，如果不及时抢救。会导致死亡。

这种疾病的特点是潜伏期长，往往超过20 ~ 20天；病程较长，一般至少一个月以上。整个病程可分为四个阶段:①前驱期，表现为一过性皮疹，如局限于胸部、腹部或大腿的对称性红斑，自觉瘙痒，或发热，这是警示症状。如果此时停药，可能会避免疾病的发作。②在出疹阶段，可由面部向底部逐渐发展，或开始为急性发作，继而扩散至全身出现皮疹，或快或慢。皮疹高潮时，全身皮肤鲜红肿胀，面部水肿明显，常出现溢液、结痂，并伴有寒战、发热。部分患者可能出现肝、肾、心脏等内脏损害。外周血象白细胞总数常增高，一般在15×109 ~ 20×109/L(15000 ~ 20000/mm3)之间。③剥脱期，这是本病的特征性表现。皮疹开始消退，然后鳞片变大。鳞屑可在早晨用床单、破手套、破袜子覆盖，反复脱落，持续一至几个月。头发和脚趾甲经常同时脱落。④恢复期，鳞屑开始脱落或毛茸茸，然后逐渐消失，皮肤恢复正常。应用糖皮质激素后，病程可明显缩短，预后大大改善。

2.短期锑皮炎。这是50年代我们用锑钾酒古酸短期静脉注射治疗日本血吸虫病时见到的一种轻度中毒性皮炎。其特点是:①患病率高，一般在30% ~ 40%以上，有的可高达60% ~ 70%；②潜伏期短，均在开始治疗后2 ~ 3天内发病；③锑剂量达到0.3g时出现皮疹；④多见于夏季；⑤皮疹对称分布于面部、颈部、手背及手指，偶见于胸腹部，类似痱子，致密但不融合，有轻度炎症反应，有轻度瘙痒或烧灼感，部分全身症状如发热。⑥病程自限，即使不停药，皮疹多在3 ~ 5天内消失，并伴有毛茸茸的脱屑；⑦再次治疗后偶尔复发。未发现并发症和后遗症。组织学检查显示，皮疹与正常皮肤锑含量无显著差异(均为2.5μg/dl左右)。病理类似于接触性皮炎，没有特异性。

3.乳头状增生多由长期使用左旋碘和溴引起。潜伏期通常要长一个月左右。我们见过2例蘑菇状乳头状增生性肉芽肿，散在分布，分布不规则，直径约3 ~ 4 cm，在全身红斑样药疹的基础上高出皮肤表面，相当牢固，主要发生在躯干部。经对症治疗，3周左右逐渐消退。

4.狼疮样反应。自20世纪60年代初发现肼屈嗪可引起狼疮样反应以来，迄今已知有50多种药物可引起此类反应，如青霉素、普鲁卡因胺、异烟肼、氨基水杨酸、保泰松、甲硫基尿嘧啶、利血平、甲硝唑和口服避孕药。主要临床表现为多关节炎、肌痛、多浆膜炎、肺部症状、发热、肝脾肿大和淋巴结肿大、四肢发绀和皮疹。这种病与真性红斑狼疮的区别在于，它是由发热、管型尿、血尿和偶氮引起的。症状消失后，实验室阳性可持续数月甚至数年。

5.真菌反应，由于大量抗生素、皮质类固醇和免疫抑制剂的应用，常导致内环境平衡的紊乱和菌群的失衡，产生真菌病例反应，表现为白色念珠菌和白色念珠菌。或皮肤癣菌感染，前两者可能有胃肠道、肺部或其他内脏器官感染，也可能同时累及多个器官。在死亡前使用免疫抑制剂的人的尸检中发现严重的系统性真菌感染并不少见。值得注意的是，部分患有皮肤癣菌病的患者，由于应用了上述药物，皮肤癣菌病病变范围较广，不易治疗，即使治愈也容易复发，导致皮肤癣菌病防治困难。

6.皮质类固醇类反应，如果激素用量大，时间长，往往可引起多种不良反应，甚至导致死亡。其副作用主要包括:①继发细菌或真菌感染:最常见；②胃肠道:“类固醇性溃疡”，甚至并发出血、穿孔；③中枢神经系统:欣快、易怒、头晕、头痛、失眠等。④心血管系统:心悸、高血压、血栓、心律失常等。⑤内分泌系统:库欣综合征、骨质疏松、糖尿病、皮质功能减退、儿童生长发育抑制等。⑥皮肤:痤疮、多毛、毛细血管扩张、瘀斑、皮肤萎缩等。⑦眼睛:视力模糊、眼压升高、白内障、青光眼等。

近年来，随着大量新药的出现，20世纪80年代提出了“新药疹”的概念，使人们对药物反应有了进一步的认识。几乎所有的新药都会引起各种药物反应。β-内酰胺类抗生素种类繁多，各种头孢菌素类和青霉素类均可引起斑疹或斑丘疹。细胞毒性药物可引起脱发、荨麻疹、中毒性绿色皮肤坏死、光敏性皮炎和口腔炎。抗风湿新药种类繁多，可引起光敏性皮炎、荨麻疹、紫癜、斑丘疹、口腔炎等。利福平、D-氯喹和卡托普利可引起斑丘疹、荨麻疹和红斑性天疱疮(落叶型)。长期应用β-受体阻滞剂后，如前列烯醇、氧吗洛尔、丙氨酚等。，可能会出现银屑病样皮疹。部分患者伴有掌跖角化过度，还可能引起湿疹、苔藓样皮疹等类型的多毛症，男性反向脱发，还会引起史蒂文斯-约翰逊综合征。

[诊断]

鉴于药物反应范围广、表现复杂、特异性多，有时很难做出明确诊断。目前药疹的诊断仍以临床病史为基础，结合皮疹表现和实验室检查，排除其他疾病的可能。

在实验室检查中，常采用皮肤划痕和皮内试验来检测患者是否对青霉素或碘化物敏感，对预防过敏性休克反应有价值，但对预防药疹意义不大。体外淋巴细胞转化试验和放射免疫试验(RAST)已被用于检测过敏原，但它们只对某些药物可靠，在某些条件下可以使用，有一定的参考价值。