(一)疾病的原因

1.传统非甾体抗炎药对肾脏的影响。非甾体抗炎药对肾脏的许多作用与其抑制环氧化酶(COX)和阻断肾脏前列腺素(PG)的合成有关。PG是花生四烯酸的衍生物，花生四烯酸是由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸。肾脏产生的PG种类繁多，包括前列环素(PGI2)、血栓素(TXA2)和PGE2。PG在某处合成后，原位发挥其生理效应。PGE2和PGF2最初由肾间质细胞合成，而PGI2由皮质动脉和肾小球合成。PGE2和TXA2也可由肾皮质肾小球合成。

2.2的影响。PG对肾血流动力学的影响可包括以下几个方面:

(1)在正常体液量条件下，PG的合成率很低，因此很难证实PG在维持肾功能中的作用。

(2)当PG合成被刺激增加时，通常是系统循环失衡。此时，PG通常起中和或缓冲作用，以抵消导致其合成的因素对肾脏的影响。例如，血管紧张素ⅱ和去甲肾上腺素(均引起血管收缩)是PGI2和PGE2合成的潜在刺激剂，而PGI2和PGE2是肾血管扩张剂，可减轻血管紧张素ⅱ引起的血管收缩作用。肾血管收缩剂和血管舒张剂之间的这种相互作用是动态的。当基础肾小球疾病、肾功能不全、高钙血症和血管收缩剂如血管紧张素ⅱ和去甲肾上腺素起作用时，PG(特别是前列环素和PGE2)的释放增加。此外，当有效血容量不足时，如心力衰竭、肝硬化和通过胃肠道或肾脏丢失盐和水而引起的容量衰竭时，其释放增加。在上述条件下，血管扩张剂PG可以通过降低肾小球前血管紧张度来保护肾血流，维持肾小球滤过率(GFR)，这在有效血量不足时非常重要。但使用NSAIDs时，代偿性血管扩张受阻，血管收缩占优势，导致肾血流量减少，肾功能不全。但在肾小球疾病中，当肾小球毛细血管通透性显著降低时，PG产生的增加可以维持GFR。

PG也能直接或间接影响钠的排泄。许多研究表明，PG有利于钠尿效应，而NSAIDs通过调节肾血管的血管舒缩张力，可以部分减弱某些利尿剂的利尿钠效应。PG还最大限度地削弱肾脏浓缩尿液的能力，其抗利尿作用是通过加压素和PGE2对集合管上皮细胞的拮抗作用来调节的。但是，使用NSAIDs可能会损害肾脏的水排泄，导致水潴留和低钠血症。PGE2和PGI2可能通过增加球周细胞的cAMP而发挥拮抗作用。肾素的作用。此外，PG可能在维持动脉压力感受器和控制肾素释放的致密斑块的正常功能方面发挥重要作用。临床非甾体抗炎药引起的低肾素和醛固酮增多症可导致钾潴留和高钾血症。因此，PG在肾血液循环中起着非常重要的作用，包括肾血管舒张、肾素分泌和钠水排泄。NSAIDs对PG合成的强烈阻断将导致血管张力增加、抗尿钠排泄作用、抗肾素作用和抗利尿作用。

急性间质性肾炎和肾病综合征最常发生在非诺洛芬中，但也可发生在其他NSAIDs中，其机制尚不清楚。对NSAIDs的延迟过敏反应似乎是一个合理的假设。然而，目前尚不清楚为什么肾病综合征可以在没有肾小球损伤的情况下发生。另一个可能的原因是，COX通路被NSAIDs抑制，使花生四烯酸代谢产物分流至脂氧合酶旁路，产生白三烯，白三烯可调节炎症并增加血管通透性，趋化T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，激活T细胞，释放毒性淋巴因子，导致微小变化引起的肾病综合征。

长期使用NSAIDs可引起泌尿系统肿瘤，原因尚不清楚。有人认为N-羟基化非那西丁代谢产物在肾脏的蓄积具有潜在的烷基化作用，导致恶性肿瘤的发生。由于尿液的浓缩，这些代谢产物在肾髓质、输尿管和膀胱中达到最高浓度，这可能是这些区域发生肿瘤的原因。

为什么使用肾脏止痛药物的患者更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚。

3.特异性COX-2抑制剂对肾脏的影响。最近的研究发现，COX有两种同工酶，即COX-1和COX-2。为了在病理条件下特异性阻断PG合成并减少严重的胃肠道副作用，已经开发了特异性COX-2抑制剂。以往的研究表明，肾脏内源性PG的产生主要受COX-1同工酶的调节。然而，新的研究结果表明，COX-1和COX-2都参与肾脏中PG的合成。COX-1主要在肾脏的血管、系膜细胞、皮质和髓质中表达。虽然COX-2的表达少于COX-1，但COX-2的表达位于维持肾功能的重要位置。如啮齿类动物COX-2主要表达于致密斑块、皮质升支粗段和髓质间质细胞，表明COX-2在调节肾血管紧张度和肾素释放、调节肾小管吸收和调节髓质血流中起重要作用。在人的肾皮质中，COX-2在致密斑中低水平表达，主要在肾小球中的足细胞中表达，因此COX-2的作用可能还包括通过足细胞的收缩来调节肾小球的血流动力学变化。尚不清楚这些来自动物模型的数据是否可以应用于人类。在钠吸收减少、容量减少、肾动脉狭窄、活动性狼疮性肾炎、肾部分切除术和用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗的情况下，肾皮质中COX-2而非COX-1的表达上调。此外，肾脏中COX-2的表达随着体内钠缺乏而降低，但随着高钠饮食而增加。

COX-2在肾脏中的表达表明，在广泛的生理和病理条件下，这种同工酶在维持体内水和电解质的平衡中起着重要作用。相反，COX-1主要在调节肾脏血流动力学中起重要作用，因为它主要在血管内皮中表达。需要注意的是，在正常生理条件下，两种COX同工酶的功能是相互重叠的；如上所述，在一些肾功能更依赖于PG的生理条件下，肾脏中COX-2的表达和功能也增加。特定COX-2抑制剂对PG合成的抑制也可导致肾脏副作用。因此，特定COX-2抑制剂的肾副作用可能与传统NSAID相同。然而，当用于健康成人时，由COX-1调节的肾血流动力学不受影响。目前还没有COX-2抑制剂引起急性间质性肾炎和肾病综合征的报道。

(2)发病机理

肾脏对任何危及生命的缺血性损伤的基本反应是促进前列腺素的分泌，使血管收缩得到改善，恢复肾小球血流量的减少。当NSAIDs用于抑制前列腺素合成时，可阻断自我调节的补偿机制。这种由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭的特点是发病迅速(有时在服药后24小时内发病)，一旦停药，肾功能迅速恢复到基础水平。

由于前列腺素是体内重要的生物活性物质，当前列腺素的合成减少时，不可避免地会发生一些不良反应。髓质和间质细胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素的水通透性，维持局部血流。当有效血容量减少，血钠低时，由于肾素-血管紧张素-醛固酮)系统增加，肾交感神经激活，抗利尿激素释放，机体对血管舒张性前列腺素的依赖性增加。这时如果使用NSAIDs，肾脏的这种局部调节机制会因为抑制前列腺素的合成而被破坏，肾脏的灌注得不到维持，出现水钠。因此，只有在某些病理状态或其他肾脏危险因素下，肾脏血流动力学才依赖于前列腺素的调节，非甾体抗炎药可能对其产生不良影响，导致上述不良反应。这些情况包括:

1.由充血性心力衰竭、肝硬化、低钠血症、低血容量或有效血容量减少引起的低肾灌注压。

2.年龄超过60岁。

3.动脉硬化明显或肾功能下降者。

4.同时服用利尿剂的人。