(一)疾病的原因

虽然已发现许多环境因素与遗传因素和焦磷酸钙沉积病有关，但至今未发现普遍的具体病因，该病的发生有待进一步研究。

1.衰老是焦磷酸钙沉积症的主要相关因素。以往的研究表明，正常膝关节滑液中的焦磷酸盐浓度随着年龄的增长而增加，提示这种与年龄相关的滑液成分变化与本病密切相关。近年来发现一种老年性淀粉样蛋白可以与焦磷酸或钙离子紧密结合，但似乎这种淀粉样蛋白与焦磷酸钙沉积并不呈正相关，组织学上也证明这种淀粉样蛋白在软骨中沉积的位置与钙沉积的位置不同。此外，一些间接证据表明，老年人常见的骨关节炎与此病呈正相关，但这种相关性需要进一步研究。

2.遗传因素一些家族性焦磷酸钙沉积病以常染色体显性遗传为特征。这类患者常伴有初级软骨的组成和结构异常。文献报道，瑞典一组家族性焦磷酸钙沉积病例发现，在焦磷酸钙晶体形成前软骨中蛋白聚糖缺失，而美国和法国对关节软骨钙沉积病例的研究认为，该病存在焦磷酸代谢异常，细胞内焦磷酸浓度升高。而英国5个焦磷酸钙沉积病家族的滑液未见明显异常。这些结果表明，在焦磷酸钙沉积病的发生中可能存在不同的机制。

3.代谢因素体外实验的结果促使人们推断，焦磷酸钙沉积症可能是由于体内某些代谢机制紊乱导致的焦磷酸盐代谢异常。这些可能的代谢异常机制包括:

(1)焦磷酸的降解减少，原因如下:(1)碱性磷酸酶浓度降低；②有一些抑制碱性磷酸酶的离子(如甲状旁腺功能亢进引起的高钙血症、血色病引起的铁离子浓度升高、威尔逊病引起的铜离子浓度升高等。);③低镁血症。

(2)血色病或威尔逊氏病引起的成核剂浓度升高，加速成核反应，使焦磷酸钙更容易沉积。

(3)高钙血症本身可加速焦磷酸钙的沉积。

(4)甲状旁腺功能亢进时，甲状旁腺激素可激活更多的腺苷酸环化酶，从而增加焦磷酸的来源。

4.骨关节炎和关节损伤。从组织学和流行病学研究结果来看，至少就膝关节而言，焦磷酸钙沉积与骨关节炎密切相关，但其机制尚未阐明。然而，一些关节疾病(如幼年关节炎的晚期并发症)和关节创伤继发的焦磷酸钙沉积在临床上并不少见。回顾了大量关于骨科手术(如半月板切除术、腰椎间盘切除术和骨软骨炎手术)后焦磷酸钙沉积患病率增加的报道。一般来说，在关节疾病的基础上出现一个焦磷酸钙沉积的病例，更容易发生骨质肥大，以至于有人认为焦磷酸钙沉积不是一个独立的疾病，而应该看作是许多关节疾病或关节损伤的病理过程。也有人认为焦磷酸钙沉积本身可以引起骨质增生或骨结构重建。但是，有一种疾病例外。类风湿性关节炎和焦磷酸钙沉积呈负相关，这得到了大量病例的对照放射学研究和滑液分析结果的支持。其他研究也表明，虽然骨关节炎患者滑液中的焦磷酸盐浓度增加，但类风湿性关节炎患者的焦磷酸盐浓度降低。这种差异似乎更多的与软骨细胞活性和后者过度增殖有关，而类风湿性关节炎的滑膜血管翳只是对焦磷酸盐的吸收和清除起辅助作用。与痛风、类风湿性关节炎也呈负相关，因此有人提出类风湿性关节炎患者体内可能存在一种非特异性的晶体抑制剂，可以抑制无机盐的晶体沉积。

(2)发病机理

1.焦磷酸钙的代谢焦磷酸钙是体内许多生化代谢反应的中间产物。虽然每人每天可以产生几公斤的焦磷酸，但由于焦磷酸酶不断将焦磷酸降解为正磷酸盐，细胞内和细胞外的焦磷酸浓度保持在非常低的水平，约1mol/L。虽然焦磷酸分子也有一个高能磷酸键，但对于哺乳动物来说，焦磷酸从来没有作为能量物质储存在体内。

焦磷酸的许多生物学功能已逐渐被认识，包括参与细胞内钙离子转运、核苷酸转运、酶活性调节、细胞内颗粒储存以及对有丝分裂的影响。近年来，还发现焦磷酸盐在骨的矿化中起重要作用。焦磷酸盐与羟基磷灰石表面具有很高的亲和力，在羟基磷灰石成核初期和随后的生长阶段，一定浓度的焦磷酸盐是必需的。低于该浓度，成核作用不会开始，但高于该浓度，整个矿化过程将被抑制。碱性磷酸酶是细胞外主要的焦磷酸降解酶，其活性往往决定羟基磷灰石的形成和生长。

细胞外焦磷酸的来源至今不明，因为几乎所有依赖三磷酸产生焦磷酸的生化反应都发生在细胞内，而焦磷酸已被证明无法简单扩散穿过细胞膜。以前在线粒体膜上发现了焦磷酸-ADP转运系统，但在细胞膜上没有发现类似的主动或易化转运系统。有人推测，胞外焦磷酸可能是通过以下机制产生的:细胞分裂、损伤或胞吐过程中，部分三磷酸会漏出细胞外。已经证明焦磷酸盐关节炎滑液中的ATP会显著增加。这些三磷酸在胞外焦磷酸酶的作用下降解为核苷酸和焦磷酸，后者通常被胞外膜上的碱性磷酸酶快速降解为正磷酸盐。这一步需要镁离子的参与，整个过程由细胞膜上的5’-核苷酸酶调控。

与正常人膝关节相比，慢性焦磷酸盐关节病和单纯性骨关节炎患者滑液中的焦磷酸盐浓度明显较高，而其血浆和尿液中的焦磷酸盐浓度往往正常。对于伴有焦磷酸钙沉积的急性膜性炎症病例，滑液中焦磷酸浓度很少升高，对于类风湿性关节炎患者，浓度甚至低于正常值，可能与后者处于炎症状态导致局部血管通透性增加有关。然而，磷酸、焦磷酸酶、碱性磷酸酶和5’-核苷酸酶的实验室数据至今不一致。一些体外实验表明，软骨细胞可能是关节内过量焦磷酸的主要来源，尤其是生长中的软骨和骨关节炎患者的软骨往往能显著增加细胞外焦磷酸的浓度。

2.焦磷酸钙晶体的形成焦磷酸钙有12种晶体结构，但只有两种晶型:单斜晶和三斜晶。与痛风中尿酸钠晶体的沉积不同，焦磷酸钙晶体的沉积往往需要更特殊的生理生化环境。到目前为止，国际上还没有焦磷酸钙沉积症的动物模型可供研究，一些主要的实验数据来自于体外人工建立的一些胶体模型(明胶和胶原蛋白体系)。目前，比较肯定的结论是:

(1)组织基质中的镁离子可以抑制初期的焦磷酸钙晶体成核过程和后期的晶体生长过程，增加焦磷酸钙的溶解度，如正磷酸和硫酸软骨素。但蛋白聚糖在整个过程中起着“土壤”的作用:蛋白聚糖以其丰富的碳骨架分支，结合Ca2、Mg2、PO43-等小分子激活剂或抑制剂，在晶体形成过程中起着整体调节作用。

(2)另一方面，基体中的Fe3、Fe2和尿酸钠的晶体颗粒可以促进焦磷酸钙晶体的成核和生长，而羟基磷灰石颗粒由于与焦磷酸钙的亲和性，可以使形成的焦磷酸钙晶体继续生长。近年来也发现一些胶原蛋白和酸性磷脂有促进晶体形成的作用，但需要进一步证实。

(3)焦磷酸钙单斜和三斜晶体的形成是一个缓慢的过程，往往需要经过许多中间晶型才能最终形成最稳定的三斜晶体。这种晶体形成-溶解-重构的连续过程本身就可以改变晶体周围微环境中各种离子的浓度，从而加速晶体的沉积。

组织学研究表明，焦磷酸钙晶体的沉积似乎局限于纤维软骨和透明软骨之间的中间区附近的软骨胶原基质(偶尔也在关节囊或腱中看到)。病理切片上常可见基质中蛋白聚糖的降解或缺失，而焦磷酸钙晶体周围有大量苏丹红阳性脂质颗粒，软骨细胞肥大或化生。这进一步提示，蛋白聚糖作为“土壤”，在软骨基质的微环境中起着稳定作用，其破坏往往导致微环境的紊乱，导致焦磷酸钙晶体的沉积。但脂质沉积是晶体沉积的原因还是继发结果还有待进一步研究。

3.晶体诱导的炎症反应体外和体内实验都证明焦磷酸钙晶体能引起急性炎症反应。如在假性痛风中，可通过经典和旁路两种途径激活补体，增加滑液中C3浓度引起炎症反应；在一些体外实验中，焦磷酸钙晶体还能激活哈格曼因子，进一步产生激肽释放酶、缓激肽、纤溶酶等炎症介质。此外，它还能干扰生物膜的活性，使溶酶体、红细胞和中性粒细胞裂解。当晶体被中性粒细胞吞咽时，它会导致细胞释放超氧化物离子、溶酶体酶、趋化因子和花生四烯酸的炎症介质。这种晶体与细胞或炎症介质的相互作用主要是通过直接接触晶体引起的。此外，焦磷酸钙晶体对一些带正电荷或负电荷的蛋白质也有很高的亲和力，尤其是免疫球蛋白。当IgG与晶体结合时，往往会发生构象变化，从而导致进一步的炎症反应。其他蛋白质，如含载脂蛋白B(β)的低密度脂蛋白，与晶体结合后，可抑制晶体介导的中性粒细胞溶解反应。类似的现象实际上也存在于其他水晶关节炎中。例如，α-2HS糖蛋白可以抑制中性粒细胞释放羟基磷灰石介导的超氧离子。

焦磷酸钙沉积引起的慢性炎症及其损害可能与滑膜的持续性炎症和局部细胞的生化代谢改变有关，但其机制与急性炎症明显不同。皮下注射焦磷酸钙引起的慢性肉芽肿反应可持续数周，其炎症反应比皮下注射尿酸钠更严重。类似的成纤维细胞增殖和胶原蛋白沉积的现象也可以在身体对其他晶体的反应中看到，如石棉和硅石。

4.晶体的脱落长期以来人们发现，在模拟病变关节内微环境建立的体外模型中，焦磷酸钙晶体很难成核生长，因此提出关节滑液中的焦磷酸钙晶体可能从周围软骨内沉积的晶体上脱落，而这一过程往往伴随着原有晶体体积的减小、软骨基质的改变甚至软骨断裂。这一假说被以下事实所证实:①用焦磷酸钙晶体溶液冲洗关节腔往往适得其反，诱发或加重假性痛风的发作。类似的现象还可见于甲状旁腺切除术引起的体内钙离子浓度突然降低；②假性痛风常继发于关节外伤，尤其是急性挤压伤；③假性痛风常与脓毒症并存(脓毒症时体内某些酶的作用导致晶体溶解)；④在甲状腺素替代治疗过程中，软骨的胶质基质发生变化，导致假性痛风的发作。

其他更直接的证据来自影像学:在假性痛风发作时，常发现原有的软骨钙沉积影收缩，在部分焦磷酸盐关节病患者的随访过程中，这种软骨钙沉积影的收缩常伴有软骨的局部丧失。

虽然脱落的焦磷酸钙晶体常被中性粒细胞或滑膜细胞吞噬并进一步加工，但这是一个缓慢的过程，在急性发作间歇期的滑液中总能检测到焦磷酸钙晶体的存在。但是，到底是什么机制最终阻止了急性发作，并使关节在发作过程中“容忍”这种“致炎”晶体的存在，目前仍没有令人满意的解释。但有一点是肯定的，晶体最终被一层抑制蛋白包裹的假设，比晶体最终结构发生变化，机制发生相应变化的假设更合理。