(一)疾病的原因

脑膜炎球菌是奈瑟球菌的一种。蓝阴性，肾形，直径约0.6 ~ 0.8微米，多成对排列，彼此相邻，面平，有时四个相连。分离的菌株具有多糖胶囊。在电子显微镜下，这种细菌有一层外膜，大约8纳米厚。外膜和细胞质膜之间的粘蛋白层或周质间隙约6nm厚。这种细菌只存在于人体内，从携带者的鼻咽部和患者的血液、脑脊液、皮肤淤血中均可检出。脑脊液涂片时中性粒细胞内外可见细菌。这种菌株专性需要氧气，需要高浓度培养基。通常用血琼脂或巧克力琼脂隔开，在5% ~ 10%二氧化碳浓度下生长良好。最适温度35 ~ 37℃，41℃以上、30℃以下不能生长。18 ~ 24小时后，菌落无色、半透明、光滑、湿润、有光泽、有露水、呈圆形。细菌可以形成自溶酶，如果不及时补植，几天内就可以死亡。对寒冷干燥也极其敏感，体外容易死亡。因此，标本采集后必须立即送去接种。对一般消毒剂非常敏感。糖发酵是鉴定奈瑟氏球菌的重要方法。脑膜炎球菌发酵葡萄糖和麦芽糖，不发酵乳糖、果糖和蔗糖，可与淋病奈瑟菌和乳糖奈瑟菌相区别。这种细菌的荚膜多糖是分组的基础。目前这种细菌分为A、B、C、D、X、Y、Z、29E、W135、H、I、K、13个菌群，另外有些菌株不能被上述菌群的抗血清凝集，称为未定菌落，占携带者分离的脑膜炎球菌的20% ~ 50%，一般无致病性。根据细菌外膜上的蛋白抗原可分为b群和c群，引起临床疾病的患者多为2型和15型。无论B群还是C群，其型抗原在化学和血清学上都是相同的。近年来，七种细胞质酶的多位点电泳(MLEE)和两种外膜蛋白的聚丙烯凝胶电泳(PAGE)被用于分析a群脑膜炎球菌的克隆性。在此基础上，开发的多位点序列分型(MLST)方法具有许多优点，如分辨率高，重复性好，可以在网站(http:www.mlst.net)上比较世界不同实验室的数据。已经成为Nm分型的“黄金标准”。该方法特别适用于流行病学调查，以研究不同流行毒株的遗传进化。Pierre利用MLST研究发现，1988年至1999年在非洲流行的A组亚型4和P1-9实际上是ST-5和ST-7序列。

(2)发病机理

1.发病机制致病菌从鼻咽侵入人体。如果人体是健康的或免疫的，就能迅速消灭致病菌或成为携带者状态。据估计，1000 ~ 5000例感染可产生1例临床感染。免疫力弱，主要是由于体内缺乏特异性杀菌抗体，是造成临床发病的主要因素。细菌的毒性也是一个重要因素。脑膜炎奈瑟菌的主要毒力因子是荚膜、菌毛和内毒素。胶囊可以抵抗吞噬作用，菌毛可以附着在咽部黏膜上皮细胞表面，有利于进一步侵袭。侵入生物体进行繁殖后，细菌因自溶或死亡而释放内毒素。内毒素作用于小血管和毛细血管，引起坏死和出血，于是出现皮肤瘀斑和微循环障碍。严重脓毒症可因大量内毒素释放导致DIC和中毒性休克。a组、b组和c组比其他组毒性更强。B组和C组中的2型和15型也比其他类型更易患病。研究表明，先天性或获得性IgM缺乏或减少，以及补体C5 ~ C8的单一先天性缺乏，都是导致临床疾病，甚至反复发作或暴发的原因。由于其他疾病的补体减少，如系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎以及后来的肝病，脑膜炎球菌的发病率也有所增加。备解素的先天性缺乏也可导致暴发性流行性脑脊髓膜炎。但这些因素只在个别病例的发病机制中起作用。此外，特异性IgA的异常升高可与大量致病菌抗原结合。由于IgA不能激活补体系统，可以阻断抗体对IgM的补体介导的裂解和杀菌作用，这也可能是引起临床发病的一个因素。也容易发生上呼吸道的病毒感染。实际上，败血症存在于临床脑膜炎中，因此可在其他器官中偶尔出现游走性化脓性病变，如心内膜炎、心包炎、化脓性关节炎等。此外，脑膜炎球菌可通过呼吸道侵袭引起原发性肺炎，尤其是Y群。88例脑膜炎球菌中，68例表现为肺炎，无败血症和脑膜炎，经气管分泌物培养证实。暴发性脑膜炎球菌败血症的快速发展，曾被称为Waterhouse-Friderichsen综合征，被认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死，导致急性肾上腺皮质衰竭。现已证明，大部分肾上腺皮质功能并未衰竭，在发病机制中并不起主要作用，因为:①暴发性脑膜炎球菌败血症患者在肾上腺皮质无出血时也时有发生；②血清皮质醇水平通常显著升高而非降低；③暴发性脑膜炎球菌败血症患者痊愈后不会发生爱迪生氏病。部分败血症患者之所以出现暴发性休克，是因为脑膜炎球菌的脂多糖内毒素可引起全身性Shwartzman反应，激活补体系统，引起微循环障碍和内毒素性休克。血清中肿瘤坏死因子水平也升高，其程度与病情严重程度成正比。内毒素在引起皮肤瘀点和瘀斑方面比革兰氏阴性杆菌强5 ~ 10倍，认为是局部施瓦茨曼反应所致。此外，脑膜炎球菌内毒素比其他内毒素更易激活凝血系统，故出血性脑膜炎早期可发生弥散性血管内凝血(DIC)，从而加重紫癜、出血和休克。脑膜脑炎的爆发和发展也与内毒素有关。动物实验证明，脑室内注射脑膜炎球菌内毒素可引起脑膜脑炎综合征。III型变态反应可能在发病机制中起一定作用，如免疫球蛋白、补体和脑膜炎球菌抗原在受损血管壁中沉积；本病并发症，如关节炎、心包炎等，败血症治愈后偶有发生，但刺培养液阴性，但可找到含有特异性抗原的免疫复合物。

2.病理学在败血症中，主要的病理变化是血管内皮损伤、血管壁的炎症、坏死和血栓形成以及血管周围出血。出现皮肤、皮下组织、粘膜和浆膜等局部出血。失血性休克的解剖学发现是在皮肤血管的内皮细胞和腔内可以发现大量的革兰氏阴性球菌。皮肤及内脏器官和血管的损害更为严重和广泛，出现内皮细胞坏死和脱落，血管腔内出现纤维蛋白-白细胞-血小板血栓。皮肤、肺、心脏、胃肠道和肾上腺广泛出血。心肌炎和肺脓肿也很常见。心肌炎和休克有因果关系。脑膜炎主要是由软脑膜引起的。有早期充血，少量浆液性渗出和小的局灶性出血点。后期出现大量纤维蛋白、中性粒细胞和细菌。病变主要在颅底和大脑两半球表面。由于脓液在颅底粘连压迫，化脓性病变直接侵犯，可造成视神经、外展神经、动眼神经、面神经、听神经等颅神经损害，甚至永久性。脑组织表层有退化现象。此外，炎症可沿血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润和出血。暴发性脑膜脑炎病例，病变以脑组织为主，有明显充血水肿，颅内压明显升高。水肿的脑组织突出到颅内裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)，可形成脑疝。少数慢性病人因脑室口梗阻和脑脊液循环障碍而出现脑积水。