(一)疾病的原因

引起肝性脑病的原发病有重型病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病、妊娠期急性脂肪肝、各种类型的肝硬化、门体分流术后、原发性肝癌等终末期弥漫性肝病，肝性脑病在肝硬化患者中最常见，约占70%。可诱发肝性脑病的因素很多，如上消化道出血、高蛋白饮食、大量排钾利尿、腹水排出、睡眠、镇静、麻醉药、便秘、尿毒症、感染或手术创伤等。这些因素一般是通过:

1.增加神经毒素的产生或改善神经毒素的毒性作用。

2.提高脑组织对各种有毒物质的敏感性。

3.增加血脑脊液屏障的通透性，诱发脑病。

(2)发病机理

肝性脑病的发病机制至今尚未完全阐明。在长期的基础研究和临床实践中发现，由于肝细胞功能衰竭，蛋白质、氨基酸、糖、脂肪代谢紊乱，体内有毒物质积聚，肝脏对有毒物质的解毒作用降低，体内有毒物质通过血-脑脊液屏障，影响中枢神经系统功能，严重抑制脑组织正常生理活动，出现脑病体征。其主要发病机制有以下学说:

1.氨中毒学说氨中毒学说仍主导肝性脑病的发病机制。肝性脑病患者常出现血氨(尤其是动脉血氨)升高，与肝性脑病的程度有一定的相关性，也有重叠现象。经口服广谱抗生素、乳果糖和低蛋白饮食改变肠道碱性环境，减少氨的吸收和导泻后，血氨随着肝性脑病症状的改善而下降甚至恢复正常。严重肝病患者和/或侧支循环、门腔分流术后患者或门腔分流模型动物，在饲喂高蛋白饮食或口服氯化铵和尿素后，可出现血氨升高，并表现出肝性脑病的临床症状和脑电图改变，患者脑脊液中谷氨酰胺、谷氨酸和氨的浓度升高。Pappas等人观察到给兔子注射氨可导致视觉诱发电位异常，认为氨对神经系统有影响。Bosman等还通过核磁共振波谱发现高氨血症可降低大脑皮层谷氨酸的可用性。Butterworth报道，急慢性肝衰竭患者血和脑中氨浓度升高至1mmol/L以上(正常0.5 ~ 0.1)，尤其是肝硬化肝性脑病患者。支持氨中毒的理论。

(1)血氨升高的原因:

①外源性产氨增加:正常情况下，肠道蛋白质的分解产物氨基酸被肠道细菌的氨基酸氧化酶部分分解产生氨。血液中约有25%的尿素通过胃肠粘膜血管扩散到肠腔内，氨也是由细菌脲酶作用形成的。氨通过门静脉重吸收，大部分氨和二氧化碳在肝脏通过鸟氨酸-三羧酸循环合成无毒的尿素，然后排出，从而解除氨的毒性，这就是氨的肠肝循环。肝脏是人体内唯一一个去除氨并合成尿素的器官。从肠道吸收到血液中的氨也在肝脏中合成尿素。所以虽然门静脉血氨浓度高，但全身血氨浓度正常。外源性氨主要在右半结肠产生，少量在小肠产生。

肝衰竭时，肠道菌群失调，细菌繁殖旺盛，分泌的氨基酸氧化酶和脲酶增多；同时，由于胃肠蠕动减弱，消化吸收功能低下，肠道未消化蛋白质含量增加，特别是在高蛋白饮食或上消化道大出血的情况下，导致肠道产氨量增加。特别是慢性肝病伴有肝肾综合征时，肾功能受损，血液中尿素等非蛋白氮含量增加，并大量扩散到肠腔，促进氨生成增加。而且国内方黎明等人发现，肝硬化合并Hp(幽门螺杆菌)感染患者，尤其是门静脉血氨浓度明显升高，且仅在肝硬化患者中出现。他们认为这可能是由于Hp脲酶产生的大量氨被吸收后，肝功能代谢下降所致。因此，建议根除肝硬化患者的Hp有助于预防高氨血症和肝性脑病，特别是对Hp感染者，应引起重视。

氨在肠内的吸收取决于肠内的pH值。这是因为氨以两种形式存在:离子型NH4(铵盐)和非离子型NH3(氨)，它们在一定的情况下可以相互转化。在氨pH6的条件下，氨生成增加，NH3被大量吸收，血氨增加。

因此，血氨的来源主要取决于肠腔内蛋白质和尿素肠肝循环量，氨的生成取决于肠内细菌中氨基酸氧化酶和脲酶的作用，氨的吸收取决于肠腔内的pH值。以上三个环节对指导临床治疗具有重要意义。

②内源性产氨增加:正常情况下，蛋白质在体内水解形成的氨基酸可发生结合脱氨基作用产生氨或脱羟基作用产生胺，再通过单胺氧化酶或二胺氧化酶产生氨和醛。谷氨酰胺酶也能水解谷氨酰胺或氨基酸，产生谷氨酸和氨。此外，肝、脑、肾和红细胞也能通过嘌呤核苷酸循环产生氨。

肝衰竭时，蛋白质的合成代谢受损，分解代谢增强，机体处于负氮平衡状态。患者吃得不够，能量供应不足以维持身体的新陈代谢。再加上患者的焦虑、烦躁、不安等。，身体所需的能量增加。因此，内源氨产量增加。据测定，肝病患者肌肉活动产生的氨可使动脉血氨含量增加60%。

③排氨不充分:正常情况下，体内80%的氨会通过肝细胞线粒体内的鸟氨酸循环将有毒的氨(NH3)合成为无毒的尿素，排出体外。其次，NH3与外周组织(如脑、肌肉)中的α-酮戊二酸结合形成谷氨酸，氨与谷氨酸结合形成谷氨酰胺。谷氨酰胺穿过肾脏，在肾小管细胞中被谷氨酰胺酶水解，形成谷氨酸和氨。氨扩散到肾小管腔内与氢离子(H)结合形成NH4，并与氯离子(Cl-)形成胺盐(NH4Cl)，随尿液排出。此外，还有少量的氨通过肺部呼出。

肝衰竭和(或)门静脉侧支循环主要包括:

A.肝脏的除氨功能下降。这是因为不仅肝细胞数量减少，而且残存的肝细胞功能也低下，肝细胞线粒体吸收氨的能力降低，催化鸟氨酸循环的酶活性降低。而且由于肝脏内外建立了门静脉侧支循环，肠腔内的氨不经肝脏解毒直接进入体循环。

B.肌肉代谢氨减少，慢性肝病患者肌肉大量流失。

C.当肾排氨减少，肾功能不全为碱中毒时，肾小管上皮细胞分泌H，NH4合成减少，肾小球滤过率降低，均使排氨减少；

D.肺部呼气减少。大量胸腹水合并时，肺部受压，肺泡气体交换面积减少。以上因素均导致氨清除不足，血氨升高。

(2)血氨引起脑病的机制:目前的研究认为，血氨升高主要可以干扰大脑的能量代谢和神经递质之间的平衡，从而引起昏迷。

①干扰大脑的能量代谢:血氨增加可使脑组织大量？-酮戊二酸转化为谷氨酸，然后与NH3结合形成谷氨酰胺，这样？-酮戊二酸耗竭，循环速度下降，高能磷酸盐和氧的消耗减少。在三羧酸循环过程中，消耗了大量的ATP和还原型辅酶I (NADH)。NADH的减少阻碍了呼吸链的氢传递过程，ATP的生成减少。此外，氨可促进磷酸果糖激酶的活性，增加脑组织无氧糖酵解，直接抑制丙酮酸脱羧酶和有氧代谢，增加乳酸的产生，加重酸中毒，减少ATP的产生，扰乱脑组织内环境，影响正常脑组织的生理活动，从而发生脑病。

②干扰脑内神经递质的平衡:血氨升高改变了某些神经递质的浓度(如乙酰胆碱、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、谷氨酸等。)在大脑中，从而干扰神经递质的正常平衡，导致中枢神经系统功能障碍和脑病。但谷氨酸是大脑中重要的兴奋性神经递质，谷氨酸缺乏时大脑抑制作用增强。谷氨酰胺合酶存在于星形胶质细胞中，星形胶质细胞的神经和谷氨酰胺受体可以调节神经兴奋性，在肝性脑病的形成中也起重要作用。

③对神经兴奋活动传导的干扰:氨可直接干扰神经细胞膜上钠钾ATP酶的分布和活性，不仅破坏血脑脊液屏障的完整性，还影响神经细胞膜的复极和神经兴奋活动的传导。谷氨酰胺也是一种强细胞内渗透剂，其增加可导致脑神经细胞肿胀，可不加控制地继续发展，导致脑水肿、颅内高压和昏迷。

(3)影响血氨升高的因素:消化道出血、高蛋白饮食、肠道菌群失调和增多、肝肾综合征、低钾血症、碱中毒、继发感染、乏力、发热等。

但肝性脑病并不能完全用氨中毒理论来解释。部分肝性脑病患者血氨偏低，笔者也发现部分患者血氨经测量正常。一些肝性脑病患者通过给予支链氨基酸等治疗可以得到改善，证实了这一现象。血氨升高的程度与肝性脑病的程度无关。降低血氨的治疗也可能无效。大多数暴发性肝衰竭患者血氨较低，而肝硬化患者无明显神经精神异常。血清氨的测定不能代表细胞内，尤其是脑神经细胞内氨的浓度。因此，目前大多数学者认为血氨升高不是导致肝性脑病的唯一因素。但近年来正电子发射断层扫描(PET)发现，慢性门体静脉脑病患者的脑氨代谢率增高，氨容易从血液转移到大脑。因此认为即使血氨正常也会出现脑功能障碍。

2.伪神经递质理论。20世纪70年代初，美国学者Fischer提出了这一理论，认为是由于中枢神经系统中伪神经递质参与了神经纤维的传导过程，干扰了正常的神经介质，使神经兴奋性无法传递到下一个神经元，从而产生意识障碍，即胺类递质障碍。

正常情况下，神经冲动的传递是通过递质来完成的。神经递质分为兴奋性和抑制性两种，在正常情况下保持生理平衡。兴奋性神经递质包括儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和天冬氨酸，而抑制性神经递质只在大脑中形成。儿茶酚胺是网状结构和交感节后纤维中主要的兴奋性传导介质。儿茶酚胺在中枢神经系统的生物合成过程是酪氨酸→左旋多巴→多巴胺→去甲肾上腺素。

蛋白质中的芳香族氨基酸(AAA)，如酪氨酸、苯丙氨酸等，在肠道细菌的氨基酸脱羧酶作用下分解为酪胺和苯乙胺。正常情况下，这两种胺是通过肝脏单胺氧化酶的氧化分解来解毒的。肝衰竭时，由于肝脏内酶系统受损，这两种胺无法解毒。它们通过门-体侧支循环进入体循环，通过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统。在β-羟化酶的作用下，它们分别形成β-羟基酪胺(又称羟基苯乙胺或苯乙醇胺)和苯乙醇胺。这两种胺的化学结构与儿茶酚胺中的去甲肾上腺素非常相似，它们竞争受体。这些伪神经递质可以替代正常传导神经递质，从而干扰脑干网状结构的正常活动，抑制大脑功能，引起不同程度的意识障碍。当正常的神经递质被假的神经递质取代时，乙酰胆碱能神经占优势，锥体外系基底神经节兴奋性增强，患者出现震颤麻痹。如果更换去甲肾上腺素，血管张力降低，有效循环血量减少，肾脏灌注减少，出现肾前性肾衰竭现象。急性肝衰竭时，血浆和脑中酪氨酸、苯丙胺、烟酰胺水平升高，脑中去甲肾上腺素、多巴胺水平下降，脑病的严重程度与血中生物胺升高有关。临床应用多巴胺前体左旋多巴或溴隐亭可改善脑病症状。这些都支持这个理论。

但也有报道称，左旋多巴或溴隐亭对肝性脑病患者无明显疗效。一些人还试图在不引起昏迷的情况下，将大量的柳胺注射到动物的大脑中。因此，这一理论不能完全解释这一疾病的发病机制。

此外，近年来发现，还有另一种真正的神经递质——血清素，可能在该病的发病机制中发挥重要作用。这是因为肝衰竭患者的血液和大脑中含有高浓度的色氨酸，另一种芳香族氨基酸。色氨酸是血清素的前体。正常情况下，色氨酸与白蛋白的结合不易透过血脑脊液屏障，肝病时白蛋白合成减少。此外，血浆中其他物质与白蛋白的竞争性结合引起游离色氨酸的增加。通过血脑脊液屏障，游离色氨酸在脑内被羟化酶羟化形成5-羟色胺，再被脱羧酶脱羧形成5-羟色胺。5-羟色胺是一种抑制性神经递质。脑内容物过多会抑制神经精神活动和睡眠节律异常，最终会与伪神经递质合作导致昏迷。它在肝性脑病的发病机制中也起着重要的作用。色氨酸的另一种代谢产物5-羟基吲哚乙酸(5-HITT)也能抑制脑细胞的呼吸。谷氨酰胺合成抑制剂可抑制大脑对色氨酸的摄取，说明高氨血症、谷氨酰胺和色氨酸是相互联系的。

近年来，褪黑素在肝硬化和肝性脑病中的作用引起了人们的关注。褪黑素是松果体分泌的一种激素，具有镇痛、镇静、催眠、神经内分泌、免疫等多种功能。可调节多种神经递质，抑制去甲肾上腺素和多巴胺的分泌，导致兴奋性神经递质减少，促进肝性脑病的发生，具有双重作用。血清褪黑素浓度的升高可能是由于肝性脑病患者脑内色氨酸的增加。DL发现肝硬化患者褪黑素分泌节律延迟，白天也呈现较高水平。国内吴万春等人测定35例肝性脑病患者血清褪黑素水平较高，肝功能越差，血清浓度越高。随着病情的稳定，褪黑素水平明显下降，但仍高于正常人。它在肝性脑病的发病中起着一定的作用。

3.氨基酸失衡理论肝脏是分解和转化体内各种氨基酸的重要器官。除了支链氨基酸(BCAA，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)，几乎所有的必需氨基酸都由肝脏代谢。正常情况下，血浆中支链/芳香族氨基酸的比例为3 ~ 3.5 ∶ 1。

1975年，嫫母等首次观察到肝衰竭患者血浆中支链氨基酸浓度下降，而芳香氨基酸(AAA，包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)浓度下降。)和胰岛素增加，提出了这个理论。

在肝衰竭引起的肝性脑病中，分支与芳香的比值下降到约1.0 ~ 1.5甚至低于1.0。该值的降低与脑病的程度有关。这是因为芳香族氨基酸不能被肝脏降解，导致血浆AAA浓度升高。骨骼肌和脂肪组织是BCAA降解的主要场所，其降解速率受胰岛素调节。肝衰竭时，肝脏胰岛素失活减少，导致高胰岛素血症，加速骨骼肌和脂肪组织中BCAA的降解，导致血浆BCAA水平下降。同时，BCAA对AAA跨越血脑脊液屏障的竞争能力减弱，高浓度AAA不受约束地迅速通过血脑脊液屏障进入脑组织，因此脑细胞内芳香族氨基酸(AAA)的量明显增加。随着脑神经细胞内酪氨酸浓度的增加，酪氨酸脱羧酶的活性增强，酪氨酸脱羧形成酪胺，然后在β-羟化酶的作用下形成对羟基苯乙醇胺(伪神经递质)。同时，由于酪氨酸羟化酶活性降低，其羟化为二羟基苯丙氨酸(即多巴)的能力不足，中枢兴奋性递质多巴胺和去甲肾上腺素含量降低，导致脑干网状结构的上行兴奋系统和大脑边缘系统的神经功能障碍，从而出现昏迷和精神疾病。过量苯丙氨酸形成苯乙醇胺，而游离色氨酸可衍生为5-羟色胺，共同引起肝性脑病。所以这个理论其实是对伪神经递质理论的补充和发展。沃格尔斯等人用门体分流大鼠和正常大鼠同时注射乙酰胺，只有实验大鼠出现脑病，通过检测实验大鼠脑和中枢神经系统中谷氨酰胺和芳香族氨基酸的水平明显高于对照组，认为肝性脑病不是单纯由血氨增加引起，而只是由脑内谷氨酰胺和芳香族氨基酸增加，导致脑水肿和谷氨酸、天冬氨酸的细胞外释放。国内严明等研究了17例亚临床肝性脑病患者的血氨和氨基酸谱，发现血氨水平不升高，其支链/芳香族氨基酸比值仅为1.25，而对照组为3.31。其中芳香族氨基酸增加为主，而支链氨基酸只有缬氨酸减少。说明氨中毒在肝性脑病的发病中并不占主导地位，氨基酸比例失衡可能是促进肝性脑病的重要因素。氨基酸失衡理论不能完全解释肝性脑病的全部发病机制。

4.γ-氨基丁酸学说(γ -aminobutyric acid theory)自1982年以来，斯查费和琼斯等学者根据肝性脑病时血中γ-氨基丁酸(GABA)浓度升高、血-脑脊液屏障增加、神经元细胞膜表面受体变化等提出了这一学说。

GABA是中枢神经系统中一种独特的递质，广泛存在于脑组织中，是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA高度集中在30% ~ 50%的脑突触中。由突触前神经元中的谷氨酸在谷氨酸脱羧酶的作用下产生，储存在突触神经元的小泡中。此时，GABA没有生物活性。突触后GABA受体与另外两种受体蛋白紧密相连，一种是苯二氮卓(BZ)受体，另一种是抗茚乙烯毒素，在神经细胞膜上形成GABA超分子复合物。所有这些受体位点都参与抑制氯离子流入突触后神经元。突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放到突触间隙中，并与下一个神经元(突触后)膜表面的特异性GABA受体结合，导致氯离子转运通道打开，Cl-通过神经元膜的间隙进入细胞质，先前静止的细胞膜电位处于高度极化状态，导致神经元的突触后抑制。突触后神经元膜表面的超分子复合物除GABA受体和BZ受体外，还含有苯巴比妥受体，因此地西泮和巴比妥类药物可增强GABA的药效，诱发肝性脑病。

血液中的GABA主要来源于肠道，谷氨酸在细菌酶的作用下被肠道中的大肠杆菌分解。经测量，门静脉血中的GABA比动脉血中的GABA高2倍。来自门静脉循环的正常GABA被肝脏摄取，肝脏内有丰富的GABA转氨酶，迅速分解。肝衰竭时，肝脏对GABA的摄取率下降，或者通过侧支循环直接进入体循环，导致血液中GABA明显升高。GABA通过血脑脊液屏障，进入脑组织，发挥作用，抑制中枢神经功能。动物实验兔模型血中GABA浓度比正常对照组高10倍。急慢性肝病患者血中GABA也明显升高，急性肝性脑病患者水平最高。GABA受体拮抗剂和BZ受体拮抗剂治疗肝性脑病的研究可以改善肝性脑病患者的意识和脑电图，支持了这一理论。

5.其他因素

(1)硫醇:含硫氨基酸(蛋氨酸、胱氨酸等。)在结肠中受到细菌的作用，产生硫醇、甲硫醇、二甲基硫醚、乙硫醇等。当肝衰竭或门体分流发生时，它会留在全身血液中。一般认为，肝臭是由呼气中甲硫醇及其代谢产物二甲基硫醚和二甲基二硫醇的混合物引起的。这些硫醇会增加血液浓度，从而影响大脑功能，并可诱发肝性脑病。动物实验证明，酒精性肝病患者血液中甲硫醇的浓度与肝性脑病的程度有关。据认为硫醇也与这种疾病的发生有关。因为硫醇类化合物能抑制神经细胞膜上的钠钾ATP酶，干扰线粒体的电子传递，抑制脑内氨的解毒。

(2)短链脂肪酸:脂肪酸多来自肠道，由食物中的脂肪(如三酰甘油)分解而成，或由氨基酸和糖类通过细菌产生，经门静脉进入血液。少于8个碳原子的脂肪酸是短链脂肪酸(SCFA)。尤其是4 ~ 6个碳原子的短链脂肪酸(如戊酸、己酸、辛酸)是结肠细菌分解脂肪的产物。同时，由于外周脂肪组织分解代谢增强，肝衰竭时肝脏对血液中SCFA的摄取和利用存在障碍，血药浓度升高，抑制脑组织的氧化磷酸化偶联，干扰脑的能量代谢，影响神经膜的电生理效应和突触处的神经递质传递(可与突触处的神经递质多巴胺、5-羟色胺等结合，动物实验SCFA可导致昏迷。受影响的部位主要是网状结构。

(3)谷氨酰胺和α-酮戊二酸:谷氨酸是脑内含量最丰富的神经递质，存在于神经元的细胞质中，是神经元主要的兴奋性递质。谷氨酸脱氨基产生α-酮戊二酸，它参与三羧酸循环，也可以与NH3结合产生谷氨酰胺。肝性脑病患者血浆中谷氨酸含量降低，而谷氨酰胺和α-酮戊二酸的浓度比正常人高4倍。动物实验也证明后两者具有神经毒性，主要影响中枢神经系统的兴奋性和能量代谢。

(4)其他:

①低血糖:由于肝细胞大量坏死，肝内糖原减少，患者食物不足，肝脏内6-磷酸葡萄糖酵解酶被破坏，糖原分解代谢障碍等因素，可使血糖降低，虽不是肝性脑病的主要因素，但可加重昏迷。

②微循环障碍:肝细胞衰竭时，胆碱酯酶减少，活性降低，乙酰胆碱在体内蓄积，引起小血管痉挛性收缩，肝、脑组织微循环障碍，组织缺血缺氧，进一步降低肝脏的解毒能力，导致脑水肿，颅内压增高，导致或加重昏迷。

③水、电解质和酸碱平衡紊乱:患者常因食物不足、经常呕吐或腹泻、脱水或利尿、静脉输液不当等因素，导致体内水、电解质和酸碱平衡紊乱。低钾血症和碱中毒可导致或加重昏迷。肝性脑病晚期，持续低钾血症是细胞濒临死亡的标志。

④内毒素、白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子:这些细胞因子与中枢神经系统内皮细胞的关系，可能是由血脑脊液屏障通透性和脑水肿引起的胶质细胞变化触发，进而加重细胞损伤。

6.神经毒剂的协同理论综合了上述内容。肝性脑病的确切发病机制至今尚未完全阐明。虽然已发现上述许多因素与肝性脑病的发生有关，但没有一种理论或因素能完全解释肝性脑病的发病机制和临床表现。因此，Zieve提出肝性脑病的发生是由于人体内两种物质或因子的相互作用和综合平衡，即神经毒剂的协同学说。

体内有一类导致昏迷的物质(如氨、硫醇、短链脂肪酸、苯乙醇胺、烟酰胺等。)，以及另一类防止昏迷的物质(如精氨酸、谷氨酸、左旋多巴、多巴胺等。).在病理条件下，当致昏迷物质占优势时，可发生肝性脑病。如果防昏迷物质占主导地位，患者可以避免昏迷或从昏迷中醒来。主要包括:

(1)氨、硫醇和短链脂肪酸的协同作用:Zieve等观察到上述三者可相互增强毒性，引起昏迷，证明了它们之间的协同作用。

(2)氨与GABA的协同作用:氨能抑制GABA转氨酶，使GABA不能转化为琥珀酸半醛再转化为琥珀酸进入三羧酸循环。因此，血氨增加导致脑组织GABA蓄积，加重中枢神经系统的传导抑制。

(3)氨和芳香氨基酸的协同作用:高氨血症伴有高胰岛素血症，增加肌肉和脂肪组织支链氨基酸的摄入和分解，减少肝脏对芳香氨基酸的代谢清除，增加血浆中芳香氨基酸的浓度，降低分支/芳香比，增强血-脑脊液屏障对AAA的转运，AAA大量进入脑组织，共同引起肝性脑病。

此外，GABA/BZ抑制性神经递质激活学说认为，抑制性神经递质相互作用、相互影响，共同加重昏迷。