(一)疾病的原因

SLE和狼疮性肾炎(LN)的病因尚不完全清楚。认为主要由多种因素引起，如遗传、病毒感染、免疫异常、日光或紫外线照射、某些药物和雌激素诱发的自身免疫性炎症性疾病等。由其引起的肾脏病变(LN)是典型的自身免疫性复合肾炎。

1.免疫遗传缺陷型SLE的发生与遗传因素有关，家族发病率高达3% ~ 12%，具有明显的家族聚集倾向。经过对SLE患者HLA菌株的广泛研究，发现与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点，尤其是HLA DR区，且HLA表型具有多态性。研究证实，人群中具有HLA B8/DR2单体型的人更容易在细胞和体液中产生过敏免疫反应。这可能是由于T、B淋巴细胞和抗原提呈细胞HLA编码的多态性，表现为T抑制细胞功能低下，自身抗体和球蛋白增加。现在有人认为SLE易感基因是T细胞抗原受体结构不同的基因。最近发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR出现在同一体内，增加了SLE的可能性。此外，SLE还存在许多补体缺陷，如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8、Bf、TNF和C1酯酶抑制剂缺陷。这些补体成分或基因缺陷可影响补体的传统激活途径，增加机体对感染等刺激因素的敏感性，与SLE易感性有关。

2.诱发或加重SLE的外界因素很多，其中慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都很重要。

(1)慢性感染:常见慢性病毒感染。电镜下SLE患者组织内有管状网状包涵体，类似副粘病毒核心的核蛋白和管状结构。但进一步研究认为，这是细胞损伤的非特异性表现。也有人在SLE患者的肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞和皮损中发现了包涵体。但尚未从含有包涵体的组织中分离出病毒，因此这些物质与病毒感染的关系有待确认。SLE患者体内存在多种高效价抗病毒抗体，如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒、抗腮腺炎、抗粘液病毒抗体等。患者血清中还有抗逆转录病毒如ds-DNA、dsRNA、RNA-DNA的抗体。也有人提出，SLE与C RNA病毒密切相关。总的来说，许多迹象表明病毒感染可能是SLE的病因之一，但尚未证实病毒感染与SLE患者免疫调节异常和自身免疫的发生有关。此外，也有人认为SLE的发病与结核或链球菌感染有关。

(2)药物:许多药物与SLE的发病机制有关，但其致病机制不同。

①诱发SLE症状的药物有青霉素、磺胺类、保泰松、金制剂等。这些药物进入体内，首先引起过敏反应，然后刺激狼疮的质量或使潜在的SLE患者发病，或使SLE患者病情加重。停药并不能阻止病情的发展。

②引起狼疮样综合征的药物有肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、丙硫氧嘧啶等。长期大剂量使用这些药物后，患者可出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚不清楚。有人认为氯丙嗪与可溶性核蛋白结合增强其紫外线照射后的免疫力，而肼屈嗪与可溶性蛋白结合增强其自身组织成分在体内的免疫原性。这些患者的症状可以自行消退或仍有少量症状。随着新药的不断出现，有人认为药物可以作为外源载体，与宿主组织决定簇结合，诱导自身抗体。因此，临床用药应注意药物性狼疮的发生。

(3)物理因素:约1/3 SLE患者对日光过敏，紫外线可诱发皮损或加重原有皮损，少数病例可诱发或加重全身病变。正常人皮肤组织中的双链DNA经紫外线照射后可二聚化形成胸腺嘧啶二聚体，去除紫外线照射后可修复并解聚。SLE患者对二聚化DNA的修复存在缺陷，过多的胸腺嘧啶二聚体可能成为致病抗原。也有人认为紫外线照射会损伤皮肤细胞，抗核因子可以进入细胞与细胞核相互作用，造成皮肤损伤。此外，X线照射、冷和强电光照射也可诱发或加重SLE。

(4)饮食:含补骨脂素的食物，如芹菜、无花果、防风草等。，具有增强SLE患者光敏性的潜在作用；含肼基因的蘑菇、熏制食物、食用染料、烟草可诱发药物性狼疮；种子，豆芽和其他含有L-剑豆的苜蓿豆荚也会诱发狼疮。限制热量和脂肪酸的摄入可以减轻小鼠狼疮的严重程度，这可能对SLE患者有益。

(5)其他:石棉、二氧化硅、氯乙烯和含有反应性芳香胺的染发剂可能与SLE的发病有关。严重的生理和心理应激可诱发系统性红斑狼疮的突然发作。

3.内分泌因素SLE主要影响女性。育龄妇女患病率比同龄男性高9 ~ 13倍，但青春期前和绝经后妇女患病率仅略高于男性。因此，雌激素与SLE有关。男性和女性SLE患者的16α-羟基雌酮和雌三醇水平均显著升高。女性避孕药有时会诱发狼疮样综合征。人类和动物研究证明，雌激素可以增加B细胞产生抗DNA的抗体，而雄激素可以抑制这种反应。最近发现SLE患者血清中催乳素升高，导致性激素继发性改变，有待进一步研究证实。

(2)发病机理

虽然近年来对LN发病机制的研究取得了很大进展，但这种多因素、多方面的复杂机制仍不清楚。

1.目前，LN被公认为典型的自身免疫性复合肾炎，其证据如下:

(1)血浆中球蛋白、γ球蛋白和IgG升高。

(2)体内存在大量的自身抗体，包括抗单链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等。对La、Ro等的胞质内抗性。；抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞和一些细胞外基质成分如基底膜上的IV型胶原。其中，DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物之一。

(3)患者循环中免疫复合物呈阳性。免疫学检查证实了DNA-抗DNA免疫复合物在肾组织中的沉积。

(4)虚假成分存在。

(5)组织学变化以免疫反应为特征，包括淋巴细胞和浆细胞的浸润。

(6)皮质类固醇和细胞毒性药物治疗有效。

2.免疫复合物的形成和沉积是LN肾损害的主要机制。

(1)肾脏内循环免疫复合物沉积:一些外源性抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等。)作用于免疫调节功能异常的患者，使B淋巴细胞高度活跃增殖，产生大量自身抗体，并与相应抗原结合，在肾脏形成免疫复合物沉积而引起肾小球损伤，是主要发病机制。这一过程受循环免疫复合物的大小、电荷和亲和力、系膜的清除能力和局部血流动力学的影响。这种形式主要导致毛细胞的系膜增生和内皮增生性病变。

(2)植入抗原:预先在肾小球皮下结合核抗原或其他抗原，形成所谓的植入抗原，再与相应循环中的抗体结合，形成原位免疫复合物。

(3)原位免疫复合物形成:循环抗体与肾小球、肾小管或血管壁基底膜的内源性抗原结合，形成原位免疫复合物。

上述沉积在肾单位的免疫复合物激活补体系统，引起一系列免疫损伤反应，如血管内凝血因子激活、毛细血管通透性增加、中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞浸润、局部组织细胞坏死、裂解酶大量释放或蛋白质溶解、调节肾小球细胞增殖和基质增殖的一系列细胞因子释放等。，从而导致肾组织损伤。其他体液因素如激肽和缓激肽系统参与肾损害。在此过程中，血小板和血管内皮细胞功能异常，血小板活化和凝血系统活化也参与了肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎的发病机制不同，免疫损伤中补体的激活可以通过传统途径或旁路途径。除体液免疫外，还有T细胞免疫功能异常，如T抑制细胞/T辅助细胞比值异常，也参与了本病的免疫发病机制。细胞因子与LN密切相关。LN中存在多种细胞因子的异常表达，如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等表达增加。表明细胞因子参与了LN的发病过程。近年来认为SLE患者体内可能存在各类细胞凋亡增加，导致核小体等核抗原过度释放，刺激体内免疫系统，激活淋巴细胞。而活化的T、B淋巴细胞可能存在异常的活化诱导细胞死亡途径，其凋亡减少，使体内过度活化的T、B细胞数量明显增多，产生各种自身抗体，从而导致SLE的发病。

此外，LN的发病机制还可能与许多其他因素有关，如免疫调节紊乱，激活多克隆B细胞产生许多自身抗体，形成自身免疫反应；粘附因素和细胞浸润、内分泌激素失衡、遗传因素、环境因素等。总之，这种病其实是一种多元病。