(一)疾病的原因

NF基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常，导致多系统损害，可归为皮神经综合征。根据临床表现和基因定位可分为神经纤维瘤病ⅰ型(NF ⅰ)和ⅱ型(NF ⅱ)。NF ⅰ的主要特征是皮肤乳咖啡斑和外周神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体17q11.2，NF ⅱ又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤，基因位于染色体22q。这种疾病是一种常染色体显性遗传病，大约一半患者的子女可以发病。NF的发生可能是由于基因突变，使具有生长调节功能的基因功能丧失，导致细胞失控增殖成肿瘤。它是一种生长在神经干中的良性肿瘤，主要由成纤维细胞组成。NF基因组全长350Kb，cDNA长11Kb，包含59个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的neutofibronin，分布于神经元。除了NF型可能是合子后突变外，约50%的病例代表新的基因突变。NF基因是一种肿瘤抑制基因。当发生易位、缺失、重排或点突变时，肿瘤抑制功能丧失，从而导致疾病。1型NF的基因位于染色体17q11.2的外周区域，该基因编码的神经纤维蛋白是由ras蛋白转化而来的蛋白，具有生长调节的功能。2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上，其基因编码的神经鞘磷脂是一种糖蛋白，连接肌动蛋白支架和细胞表面，同时也起生长调节作用。NF ⅱ基因缺失突变引起的许旺细胞瘤和脑膜瘤。

(2)发病机理

本病发病机制不明，可能是神经嵴发育不良。最近认为它与神经生长因子的过度产生或活性有关，神经生长因子促进神经纤维的异常增殖，导致肿瘤生长。主要病理特征是外胚层神经组织的发育异常、过度增殖和肿瘤形成。NF神经纤维瘤主要发生在远端周围神经、脊神经根，尤其是马尾神经；脑神经多见于听神经、视神经和三叉神经。脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星形细胞瘤，颅内肿瘤是最常见的胶质瘤，大小不一，有梭形细胞和栅栏状核。

1.一般来说，神经纤维瘤并不都与大神经干相连，也可能起源于非常小的无髓纤维。有疏松透明的薄被膜，外无或有轻度反应区。侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织，钝性解剖难以达到囊外缘囊性肿块的切除。如果肿瘤附着在主神经干上，往往会侵犯神经组织。在包膜外分离时，可以看到神经纤维进出肿瘤，不像神经鞘瘤不侵犯神经纤维，很难在不损伤神经的情况下切断整个神经。大的肿瘤多为III期病变，肿瘤退化至含黄色液体的囊腔内也很常见。神经纤维瘤无包膜，但边界清晰。肿瘤位于真皮和皮下组织，主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成，可见许多增生的轴突和丰富的小血管。其中，纤维结构细密，排列紧密，略卷曲，呈波浪状(如图1)。有时可见纤维的粘液变性。咖啡色斑中，表皮基底细胞层黑色素增多，可见巨大色素颗粒。

2.显微形态学和电镜检查显示，这些肿瘤是由周围神经的成纤维细胞或神经膜细胞增殖形成的。主要表现为疏松的梭形细胞产生细小的纤维状嗜酸性基质，呈波状，规则，含有吞噬细胞、脂质和含铁血黄素。还有韦罗凯小体、血管增生、成熟脂肪和成熟纤维结节，称为混合性神经纤维瘤。NF ⅱ中常见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞疏松，巨核细胞多。

组织病理学检查显示两种病理变化(图2)。

(1)皮肤神经纤维瘤:肿瘤无包膜，由神经被膜细胞和神经鞘细胞组成。神经被膜细胞为未成熟的胶原纤维束，束中的原纤维较细，部分纤维有粘液。神经鞘细胞呈细长菱形或波形略弯曲，细胞边界不清，胞质淡嗜酸性，两端有明显长短不一的丝状突起；细胞核常深染，多数呈波浪状或旋涡状与胶原纤维束平行排列。

(2)皮下丛状神经纤维瘤:侵犯周围神经，可见不规则神经束。增殖的神经鞘细胞和胶原纤维形成被粘液样无定形基质包围的弯曲索。

免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型有不同的抗原表达。神经鞘细胞中S-100蛋白和4型胶原阳性，神经被膜细胞中表皮层抗原阳性，成纤维细胞和神经鞘细胞中波形蛋白阳性，轴突和髓鞘中神经丝和髓鞘碱性蛋白阳性。

此外，该病还可有脑膜膨出、脊髓空洞症、先天畸形等疾病。部分患者还存在神经系统外的疾病，如代谢性骨病引起的骨质增生、颅孔闭塞、正常骨被成纤维细胞和成纤维细胞替代引起的骨质变薄和囊肿形成；以及先天性脊柱畸形、骨囊肿和胫骨假关节；也可能有肢体、舌头或面部肥大、脊柱侧凸等。还报道了大脑皮质组织学异常、灰质异位岛和局限性胶质增生，可能是智力低下的原因。

肿瘤通常是良性的，生长缓慢。约3% ~ 4%的患者可恶变，尤其是大型丛状神经瘤。恶性肿瘤多为周围型肿瘤，中央型肿瘤很少为恶性。皮肤纤维瘤和纤维软骨瘤是由纤维组织增生形成的。大多位于真皮或皮下组织，无细胞膜，皮肤色素斑是表皮基底层黑色素沉积所致。