(一)疾病的原因

通常是由饥饿、饮酒、感染、过度活动和其他压力引起的。大多是散发到频繁，逐渐加重，甚至一天发作几次。发病时间短则几分钟，长则几天，甚至长达一周以上，并可伴有发热等并发症。如果及时进食或静脉注射葡萄糖，几分钟后就会缓解。当新诊断的或患有该疾病的糖尿病患者的血糖水平不低于3.33mmol/L(60mg/dl)时，可出现低血糖症状。但临床症状与血糖水平不成正比，有的甚至从不在早餐前发病；发作后血糖不一定低，发作时不用补糖也能自行缓解；如果病情严重或发作时间延长，有时吃几个小时后症状消失。这些不典型的临床表现可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素，以及个体差异对低血糖的程度、速度、持续时间、病程和敏感性有关。这种复杂的临床表现给诊断带来了一定的困难。常被误诊为癫痫、癔症、精神病和短暂性脑供血不足，但也有因长期使用镇静剂、解痉剂而引起的神经系统症状，导致脑组织损伤。主要原因是对该病在不同情况下的临床特征还没有完全了解。

胰岛素瘤多数为单发，占91.4%，少数为多发。肿瘤一般较小，直径1 ~ 2.5 cm约占82%。17.7%位于胰头，35%位于胰体，36%位于胰尾。异位胰岛素瘤的发生率低于1%。

胰岛素瘤表面光滑，圆形或椭圆形，甚至不规则。一般为粉红色或暗红色，边界清晰，质稍硬。肿瘤细胞含有胰岛素，每克肿瘤组织约10 ~ 30 IU，大部分达到10~30IU(正常胰腺组织每克含1.7IU胰岛素)。显微镜下，肿瘤细胞呈多边形，细胞边界模糊，细胞质稀疏透明。细胞核呈圆形或椭圆形，大小一致，染色质均匀细致，核仁一般不易见到；肿瘤细胞成簇排列，与毛细血管关系密切，为小结节或岛状；肿瘤细胞也可排列成腺腔状、菊花状团块，有时腺腔内可见红色分泌物。大多数细胞为柱状，细胞核位于基底部。肿瘤细胞也可以呈片状分布。电镜下肿瘤细胞的分泌颗粒具有B颗粒的特征。胰岛素瘤可以是良性的，也可以是恶性的，但有时单纯从细胞形态学很难确诊。最可靠的指标是有没有转移。

胰岛素瘤引起的临床症状与血液中胰岛素水平升高有关，但更重要的是胰岛素分泌缺乏正常的生理反馈调节，而不仅仅是胰岛素分泌过多。在生理条件下，正常的血糖浓度是通过胰岛素和胰高血糖素的调节来维持的。当血糖浓度下降时，胰高血糖素的分泌增加，但胰岛素的分泌受到抑制。当血糖降至1.94mmol/L时，胰岛素的分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤患者中，这种正常的生理反馈机制完全丧失，肿瘤细胞继续分泌胰岛素，导致低血糖。人体内脑细胞的代谢活动只能用葡萄糖代替糖原来供热。所以当血糖下降时，首先影响脑细胞的代谢，出现中枢神经系统症状，如嗜睡、恍惚，甚至昏迷。

(2)发病机理

1.发病机理胰岛主要由内分泌细胞组成，是胃-肠-胰腺内分泌系统的组成部分。根据胰岛细胞的超微结构和免疫细胞化学特征，人胰岛细胞可分为A、B、D、Dl和EC细胞，可能还有F细胞。b细胞多分布在胰岛中央，约占胰岛细胞总数的3/4，分泌胰岛素和少量胰岛素原。

胰岛素瘤的主要缺陷是胰岛素储存能力下降。胰岛素肿瘤细胞可以合成胰岛素并对各种刺激产生反应，但部分或完全丧失储存胰岛素的能力。在正常生理条件下，正常血糖浓度的维持主要依赖于胰岛素和胰高血糖素分泌的调节。血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素。血糖浓度下降时，可直接促进胰高血糖素分泌，抑制胰岛素分泌。当血糖降至1.96mmol/L(35mg%)时，胰岛素分泌几乎完全停止。而胰岛素瘤患者失去了这种正常的生理反馈现象，使胰岛素不断从胰岛细胞中逸出，对肝糖原分解的抑制超过了血糖水平的要求，从而产生低血糖综合征。

在全身所有组织和细胞中，大脑、肾脏细胞、肠粘膜上皮细胞等的能量。来源于葡萄糖，尤其是脑组织中葡萄糖的氧化几乎是唯一的能量来源，脑组织对脂肪和蛋白质的利用远不如其他组织。另一方面，脑组织中储存的糖原非常少，总量只有1g。正常情况下，脑组织每分钟需要60毫克左右的糖分。一旦血糖降低，脑细胞的血糖供应减少，导致细胞代谢紊乱。低血糖通常首先影响大脑皮层。如果低血糖持续存在，中脑、脑桥和延髓会相继受到影响。低血糖早期对脑细胞的损害是暂时的、可逆的。如果反复发作持续时间过长，会导致脑细胞的严重损伤和不可逆的病变。脑基底节可见变性坏死，胶质细胞可见染色质溶解和细胞萎缩，中央小血管壁内皮细胞增生肿胀导致局部组织缺血。从而产生一系列神经和精神症状。

低血糖后，机体要维持血糖水平，加速肾上腺素的分泌，提高磷酸化酶的活性，促进糖原转化为葡萄糖。因此可以增加血液和尿液中肾上腺素的含量。在低血糖早期和昏迷前，临床上可见到脉搏加快、血压升高、心悸、出汗等交感神经兴奋。

所以胰岛素瘤的主要代谢改变是低血糖，导致中枢神经系统紊乱，昏迷，交感神经和肾上腺系统兴奋。

2.病理变化胰岛素瘤可以发生在胰腺的任何部位。胰头、胰体和胰尾的发生率基本相同，胰尾的发生略多见，但很难发现胰头和钩突。肿瘤一般体积较小，肿瘤直径一般在0.5-5cm之间，但80%以上的肿瘤直径小于2cm，给定位和诊断造成很大困难。大多数肿瘤呈球形，虽然大多数肿瘤边界清晰，但无明显包膜。有些肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织柔软，血供丰富。术中见到的活体肿瘤呈红褐色或蓝紫色，而术后的肿瘤切片呈暗红色或淡红色。胰岛素肿瘤是最常见的胰岛细胞肿瘤之一。约50%的肿瘤是纯β细胞肿瘤，但也有一部分是含有α-、δ-、PP和G细胞的混合肿瘤。β细胞增生有两种类型:弥漫性和结节性，有时伴有微腺瘤。目前，通过光学显微镜或电子显微镜很难识别肿瘤细胞的具体类型。胰岛素由肿瘤细胞、结缔组织和沉积在肿瘤细胞和毛细血管之间的淀粉样物质组成。显微镜下，局部胰岛的体积或数量增加。显微镜下，肿瘤细胞与正常β细胞非常相似。可见肿瘤细胞呈条索状或块状排列，为大小不一的胰岛B细胞，胞质淡，颗粒大。它呈多边形、长方体或柱状，细胞核呈圆形或椭圆形。核分裂很少见。电镜下肿瘤细胞胞浆内富含功能性细胞器和线粒体，部分肿瘤细胞还含有典型的β细胞分泌颗粒。但由于不是所有的胰岛素瘤细胞都含有分泌颗粒，其他类型的胰岛细胞也有高密度的分泌颗粒，因此在电镜下仍难以判断肿瘤细胞的具体类型。

在电子显微镜或免疫组织化学检查下，肿瘤细胞呈现几种不同的形态。

ⅰ型:腺瘤完全由典型的β颗粒细胞组成，占50%以上；

ⅱ型:大多数腺瘤为典型的β颗粒细胞，少数为不典型的β颗粒细胞。

ⅲ型:腺瘤完全由不典型β颗粒细胞组成；

ⅳ型:几乎全部由无颗粒细胞组成。典型的β-颗粒细胞含有最多的胰岛素，而不典型的β-颗粒细胞含有胰岛素原或胰岛素原样成分(PLC)。颗粒细胞可能是恶性肿瘤。

免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足，是诊断和鉴别胰岛肿瘤的最佳技术。该方法利用特异性抗胰岛素抗体，可使大多数β细胞肿瘤呈免疫阳性反应，是目前胰岛素瘤病理诊断的主要依据。

肝脏和附近淋巴结的转移在这种疾病中是常见的。恶性胰岛素瘤(胰岛B细胞癌)罕见，仅从形态学上很难与良性区分。一般癌体较大，多发生在胰尾，呈灰色或暗红色。显微镜下癌细胞呈索状排列，但细胞形态各异，细胞质透明，细胞核深染，呈方形或多角形，常见有丝分裂。但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或周围组织明显浸润。

大多数肿瘤生长在胰腺，异位肿瘤很少见，发生率不到1%。大多数肿瘤位于十二指肠、肝门和胰腺附近。这往往给术前定位带来困难，术中不易被发现(表1)。