赖特综合征的病因和发病机制尚不清楚。目前大致可以归纳为以下几种假设。

1.感染学说由于从赖特报告的首例病例的血液中分离出螺旋体，赖特怀疑是由螺旋体引起的传染病。这种综合征的患者大多是年轻男性，他们往往有尿路感染的症状和不洁性交或治疗史。所以后来有人怀疑这种综合征与淋病和第四性病有关。如前所述，这种综合征可能继发于各种致病菌引起的非细菌性尿道炎或痢疾。衣原体已从几例尿道炎的滑液中分离出来。部分病例为性传播所致，其尿道分泌物中可分离出贝宗、支原体、衣原体等致病菌。[14]与腹泻有关的患者，有的病例开门见山，大便培养出福氏志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森菌、弯曲杆菌。此外，痢疾的地方性发病率很高[1]。但与宋内志贺氏菌无关，提示反应性关节炎与某些特定微生物的某些成分有关。目前已知除性病外，志贺氏菌、肺炎支原体、衣原体、贝宗原虫，甚至病毒都与该综合征有关，尤其是福氏志贺氏菌的感染[12，18]，但至今没有更多证据证明该综合征与感染有直接关系，因为并非所有与感染有关的患者都患有该综合征。

2.遗传与免疫学说由于血沉增高，C反应蛋白阳性，IgG、IgA、α2球蛋白增高，非细菌性尿道炎或肠炎后可发生无菌性滑膜炎，提示免疫因素在发病中起一定作用。但目前尚未证实该综合征与系统性红斑狼疮一样，存在共同的体液或细胞免疫异常，内源性关节炎可能不是由抗体或T细胞介导的反应所致。最近在一些患者的滑膜中发现了衣原体，这可能表明隐藏在关节中的一些细菌成分诱发了炎症。

早期报道，非淋菌性尿道炎和反应性关节炎患者在感染志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森菌和弯曲杆菌后，HLA-B27显著升高。另据报道，在HLA-B27患者中，强直性脊柱炎、急性虹膜炎和幼年类风湿性关节炎的发病率较高，这表明该综合征的发生与HLA-B27有关。但有些HLA-B27阳性的人易患强直性脊柱炎，有些人易患雷特综合征。这可能与HLA-B27的不同亚型有关。使用单克隆抗体和二维聚丙烯酰胺凝胶电泳分析，发现HLA-B27至少由两个亚群组成。HLA-B27阴性的Reiter综合征患者可能存在另一种交叉反应抗原，如HLA-B27抗原，或者该病关节炎的致病菌可能鉴定出具有模拟HLA-B27抗原的成分，从而可能导致该病。

在该综合征早期，滑膜的组织学改变类似于轻度化脓性感染，浅表和血管区有局限性炎症反应，表现为炎症区明显充血、水肿、中性粒细胞和淋巴细胞浸润。浆细胞和各种结缔组织细胞增生，病变处偶见滑膜细胞坏死，持续两周以上。多数病例有局部红细胞渗出。

持续数月的慢性关节炎的病理特征是绒毛滑膜增生、血管翳形成和关节软骨级骨侵蚀[7]。显微镜下，它显示非特异性炎症反应，淋巴细胞和浆细胞局部浸润。在某些情况下，淋巴病通常类似于类风湿性关节炎。皮损表现为角质层增生，类似于角化皮肤和棘皮病[7]，表皮有水疱，水疱内充满上皮细胞、中性粒细胞和淋巴细胞，常见微脓肿样改变。真皮外层淋巴细胞和浆细胞的浸润。黏膜的病理变化与皮损相似，但没有角化。

由于该综合征的病因尚不明确，名称和诊断标准也不统一，过去对其患病率和发病率仍无系统研究。一些研究表明，雷特综合征是一种常见的风湿性疾病。这种疾病是年轻男性炎性关节病的最常见原因。据报道，约1%的非特异性尿道炎患者有雷特综合征；另据报道，约3%的非特异性尿道炎有反应性关节炎。420例志贺氏菌感染患者中，9例发生Reiter综合征，发生率为1.5%。如果HLA-B27阳性的人患有非特异性尿道炎，发生率较高，约20%为内源性。