(一)疾病的原因

位于肾上腺的嗜铬细胞瘤占80% ~ 90%，且多为单侧。肾上腺外肿瘤主要位于腹膜外和腹主动脉旁(占10% ~ 15%)，少数位于肾门、肝门、膀胱、直肠后等特殊部位。多数病例为良性和恶性，占10%。像大多数肿瘤一样，散发性嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族性嗜铬细胞瘤与遗传有关。据报道，多发性内分泌腺瘤病(门-2A，门-2B)中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，还发现两者都有10号染色体上REI原癌基因的种系突变。MA显示RET的外显子10的突变，该突变可编码胞外蛋白配体结合区的半胱氨酸残基。从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体，而门-2B在10号染色体上有一个RETB原癌基因的突变，影响细胞内蛋白结合区的酪氨酸激酶催化位点。酪氨酸激酶参与细胞生长和变异的调节。从而导致易感人群发病。vonHippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤具有3P25 ~ 26的VHL基因(也称为肿瘤抑制基因)的基因损伤，具有多种突变。三个外显子(外显子1、外显子2、外显子3)都可以发生突变，可以表现为无义突变、错义突变、移码突变或缺失突变。嗜铬细胞瘤与其错义突变有关。当基因突变时，细胞生长失去控制，形成肿瘤。VHL基因的生殖细胞系突变决定了VHL家族肿瘤的易感性和发病率，而VHL基因的体细胞系突变则与肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤(ⅰ型和ⅱ型)中，嗜铬细胞瘤仅与ⅰ型相关，其基本遗传损害是17号染色体上RFl基因的失活突变。这个基因也是一个肿瘤抑制基因，它的表达缺失会导致嗜铬细胞瘤和其他肿瘤。

(2)发病机理

1.病理学嗜铬细胞瘤起源于交感神经系统的嗜铬细胞瘤，可分为散发型和家族型。I型散发性嗜铬细胞瘤常为单发，80% ~ 85%的肿瘤位于肾上腺，右侧略多于左侧，少数肿瘤位于肾上腺外的嗜铬细胞瘤。家族性嗜铬细胞瘤常为多发性，多数位于肾上腺。它可以累及双侧肾上腺，但在肾上腺外很少见。在儿童中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤发病率高。肾上腺嗜铬细胞瘤的直径通常小于10厘米。多在3 ~ 5 cm，平均重10g左右，偶尔大的肿瘤可超过1000g g，多数肿瘤呈圆形或椭圆形，少数呈哑铃状。肿瘤体切面呈灰色或棕褐色，或杂色，常出血、坏死、囊性变或钙化。光镜下，肿瘤由大的多边形嗜铬细胞组成。电镜下，细胞核周围有富含肾上腺素和去甲肾上腺素的致密嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径大于良性肿瘤，二者在形态学上无明显差异。恶性嗜铬细胞瘤可有包膜浸润和血管内癌栓形成，但仅通过显微镜观察难以区分，主要是观察有无局部浸润和远处转移。转移的主要部位是肝、骨、淋巴结和肺。家族性嗜铬细胞瘤通常为双侧多中心，其恶性发生率和复发率均高于散发性嗜铬细胞瘤。

肾上腺外嗜铬细胞瘤(或副神经节瘤)占散发性嗜铬细胞瘤的15% ~ 20%。肾上腺外肿瘤直径通常小于5cm，重量在20 ~ 40g之间。肿瘤可以在交感神经节内，也可以在交感神经节外，这与肾上腺外嗜铬细胞瘤的解剖分布一致。多在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前，左右腰椎旁间隙，肠系膜下动脉开口处，主动脉旁的嗜铬细胞(Zuckerkandl器)。也可见于颈动脉体、颈静脉窦、肾上极、肾门、肝门、肝与下腔静脉之间、腹腔神经丛、胰头附近、髂窝或髂窝附近血管、卵巢、膀胱和直肠。胸部肿瘤常位于纵膈后交感神经干上，或心包内或心脏内。马尾等部位的肿瘤比较少见。大约20%的肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发性的。恶性肾上腺外嗜铬细胞瘤发病率高，以肿瘤切除后复发和远处转移为特征。肾上腺外嗜铬细胞瘤以多发性、多灶性病变为特征，应注意仔细寻找，防止漏诊。

和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单纯依靠形态学表现。除了激素测定和临床表现外，还要重视对肿瘤细胞生物学行为(激素合成、分泌和浸润能力)的评价。

在激素合成和分泌能力方面，通过免疫组织化学可以从肿瘤细胞中识别出以下激素:肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素、乙酰胆碱、脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神经肽Y、P物质、甘丙肽等。肾上腺髓质嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点比肾上腺外更明显。

在遗传学方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标记是未知的，而家族性嗜铬细胞瘤(如ma型)具有明显的遗传缺陷。最近的研究表明，嗜铬细胞瘤和副神经节瘤有共同的染色体缺陷。基因组比较杂交显示，两种肿瘤的拷贝数变化非常相似。两种肿瘤均有1cen-p3l缺失(82%)和11q22-25缺失(41%)等改变。在组织病理学方面，单纯的细胞形态学所提供的诊断依据，尤其是鉴别良恶性的依据是有限的，必须使用免疫组织化学来辅助鉴别。肿瘤内嗜铬粒蛋白、Leu7、S-100蛋白阳性反应，只能说明是神经外胚层的来源，不能区分其良恶性。有时，当细胞的生长和浸润不明确，难以诊断时，可采用流式细胞仪进行诊断。如果还是困难，需要依靠长期的临床随访观察。

本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参考美国国家病理学家学会癌症委员会公布的诊断草案。

肾上腺髓质增生主要是指嗜铬细胞数量增加。根据肾上腺髓质/皮质厚度的比值，如果> 1∶10，可考虑髓质增生。肾上腺髓质增生可以是单纯性的，也可以伴有MEN-ⅱ。单纯性肾上腺髓质增生多为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生。据报道，维生素D3可以通过促进有丝分裂来增加肾上腺髓质中的嗜铬细胞数量。此外，21-羟化酶缺乏症患者不仅有肾上腺皮质增生，还有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现类似于嗜铬细胞瘤，有阵发性高血压和阵发性高血压危象。血、尿中儿茶酚胺及其代谢产物水平可升高，但b超、CT、MRI不能发现肾上腺肿块。131ⅰ-MIBG可显示双侧或单侧(增生侧)肾上腺髓质MIBG摄入增加。诊断依靠病理检查，病变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术后，血压可以恢复正常。

一些免疫组织化学指标可用于判断肿瘤细胞的生物学行为。例如，单克隆抗体MIBl的阳性率在良性和恶性嗜铬细胞瘤之间差异很大。肾上腺良性肿瘤细胞MIBl阳性率低(0.81%)，恶性肿瘤阳性率高(3.30%)。在肾上腺外，这种差异更明显(0.44%vs5.1%)，所以当MIB阳性细胞率大于2%时，高度怀疑是恶性嗜铬细胞瘤。

2.生化变化

(1)儿茶酚胺的合成、储存和释放:嗜铬细胞瘤细胞内儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质不同，但嗜铬细胞瘤细胞内的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质完全一致。嫌色颗粒富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但它们在不同的嗜铬颗粒中所占的比例不同。因为合成肾上腺素(E)时必须有高浓度的糖皮质激素，所以除了肾上腺和主动脉旁的嗜铬细胞外，其他部位的肿瘤细胞只能合成去甲肾上腺素(ne)。这一特征有助于肿瘤的定位和诊断。可能是酪氨酸羟化酶的反馈抑制被破坏，儿茶酚胺合成的调节被改变。肿瘤细胞中儿茶酚胺的合成水平或多或少高于正常嗜铬细胞。嗜铬细胞瘤不正常。肾上腺髓质受神经支配，儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致。血流的改变、直接压迫、化学和药物刺激、肿瘤细胞内血管紧张素-2的增加等都可以引起儿茶酚胺的释放，但其机制不是很清楚。

(2)儿茶酚胺的排泄:与正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒(其中约85%为肾上腺素)不同，大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒含ne多于肾上腺素，因此大部分患者的尿液以去甲肾上腺素为主。甚至都是肾上腺素，所以临床上表现为以β受体兴奋为主的症状，如心动过速、代谢亢进等。但除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，否则绝大多数患者不可能从临床特征推断出儿茶酚胺的排泄类型。由于其不典型的临床表现，很难诊断分泌和分泌肾上腺素的嗜铬细胞瘤。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素(E)的机制尚不清楚。苯乙醇胺-N-甲基转移酶(PNMT)是唯一催化ne转化为E的限速酶，与其他类型的嗜铬细胞瘤相比，PNMT只在分泌E的肿瘤细胞中表达，与17α-羟化酶及其受体蛋白一起表达。提示控制肾上腺素产生的PNMT在肾上腺皮质嗜铬细胞瘤细胞中过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1的丰富含量。

家族性嗜铬细胞瘤患者的肿瘤细胞中含有大量的儿茶酚胺，但血液和尿液中儿茶酚胺及其代谢产物的水平增加很少。尤其在多发性内分泌腺瘤综合征中，血浆和尿液中肾上腺素的升高只是一种生化改变，一般不会引起临床症状，其机制尚不清楚。这个时候，诊断往往非常困难。

除Zuckerkandl器官的嗜铬细胞瘤外，肾上腺上嗜铬细胞瘤通常仅分泌去甲肾上腺素。肾上腺素，但有报道称胸腔内的嗜铬细胞瘤也能产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤的早期，多巴胺和多巴胺代谢物如高香草酸(HVA)的分泌是正常的。如果尿液中多巴胺和HVA的排泄量增加，则更有可能是恶性的。

(3)肿瘤大小与儿茶酚胺水平:肿瘤大小与游离儿茶酚胺与儿茶酚胺代谢产物的比值有关。小嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度低，但其排泄量高，故尿中VMA与CA的比值低；相反，在大的嗜铬细胞瘤中，肿瘤内儿茶酚胺浓度高，但排泄量低，尿中VMA与儿茶酚胺的比值高。由于小肿瘤放电率高，分泌代谢儿茶酚胺，具有生物活性，可产生临床表现。这种肿瘤通常可以在早期诊断出来。相反，对于能储存较多儿茶酚胺的肿瘤，儿茶酚胺在肿瘤内可转化为其代谢产物，分泌的生物活性儿茶酚胺较少，因此在临床症状出现前肿瘤较大。了解CA的合成和代谢，有助于我们对CA的生化来源、物质组成和代谢产物有一个清晰的认识。其钙的合成代谢途径(图1)。

CA在体内通过刺激受体而起作用，其相关的肾上腺素能受体分为α、β和DA受体(DAC)，分别分为α1α2、β1β2和DAC1DAC2受体。刺激时各种受体的生理反应(表2)。

(4)肿瘤产生的其他物质:嗜铬细胞瘤不仅能合成肾上腺素和ne，还能合成或分泌一些肽类物质，这些肽类物质在循环中的水平也可升高。包括ACTH、CRH、GHRH、CGRP、PTHrP、ANP、VIP、NPY、生长抑素和促红细胞生成素。尚不清楚这些肽类激素如何影响临床表现，但有些肽类可引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性高钙血症，促红细胞生成素分泌增加可导致继发性红细胞增多症。

3.家族性嗜铬细胞瘤及相关疾病

(1)多发性内分泌腺瘤综合征:嗜铬细胞瘤在多发性内分泌腺瘤ⅰ型(MEN-1，Wermer综合征)中不常见。多发性内分泌腺瘤ⅱ型(门-2A、西普尔综合征)包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺肿瘤；大约40% ~ 50%的2A男性个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生，常为多发性和双侧性。肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和/或结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤少见。肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，所以早期临床症状不典型，只有血液或尿液的生化改变。内分泌腺瘤ⅲ型(门-2B)由神经节细胞瘤表型(马凡样型，多发性粘膜神经瘤)、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发生率为40% ~ 50%。

(2)vonHippel-Lindau综合征(VHL综合征):vonHippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤、神经血管网织细胞瘤、肾癌、肾胰腺囊肿和多发性囊腺瘤组成。嗜铬细胞瘤的发病率占10% ~ 20%，常呈多发。嗜铬细胞瘤在不同家族的发病率不同，有的家族可高达90%。而且往往发生的更早。

该综合征的病因和发病机制已基本查明。染色体3p25含有tumolsuppressorgene(TSG)。TSG的突变或缺失可导致血管肿瘤(良性)、囊肿(肝、肾、胰腺等)的形成。)和囊腺瘤。约70%的患者可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤外显率差异较大。然而，近年来有报道称，眼内结核是耳鸣耳聋的重要原因之一。临床上遇到家族性视网膜和脑组织血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿应考虑VHL综合征，但单纯附睾或肾囊肿不能确诊为VHL。对于没有家族史的患者，只有当他们患有两个或更多视网膜和/或脑血管母细胞瘤，或者当他们患有一个血管母细胞瘤伴有一个内脏肿瘤时，才能做出VHL的临床诊断。诊断依赖于TSG基因突变的分子生物学检查或3p25区缺失的存在。所有家族成员必须进行DNA或3P25缺失筛查，阳性携带者必须密切随访。

TSG基因(也称为VHL基因)包含三个外显子，编码两种mRNA。约20%的患者有种系突变(涉及所有细胞)，27%有无义突变或移码突变。VHL家族成员阳性检出率约为80%，嗜铬细胞瘤(VHL2型)在家族中约占7% ~ 20%。大多数VHL2家族中的VHL基因为无义突变，而VHL1家族(无嗜铬细胞瘤)中的VHL基因完全缺失或部分缺失(由于终止密码子出现较早)。VHL的临床异质性来源于基因缺陷和外显率的异质性，有时与肿瘤细胞中存在嵌合染色体有关。

肾上腺髓质和交感神经系统胚胎期的交感神经元分化为交感神经节细胞和嗜铬细胞，这些细胞异常分化形成神经细胞瘤、神经节瘤和PHEO。其分化和演变过程(图2)。

(3)多发性神经纤维瘤及其他相关疾病:多发性神经纤维瘤有两种亚型(ⅰ型和ⅱ型)。嗜铬细胞瘤只与I型有关，在多发性神经纤维瘤人群中，其发病率为1%-50%不等。在卡尼综合征中，通常表现为功能性肾上腺外副神经节瘤。此外，斯特奇-韦伯综合征常伴有嗜铬细胞瘤。

Yokoyma等使用甲氧氯普胺(甲氧氯普胺)试验作为可疑患者的激发试验，以确定肾上腺肿块的性质。7例嗜铬细胞瘤中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性。其敏感性和特异性与24小时尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，特异性为100%。阴性结果不是由于测试的不敏感性，而是由于疾病本身的不均匀生物学特征。认为甲氧氯普胺可促进AVP(ADH)的分泌，但Coiro等静脉使用甲氧氯普胺一次，发现血浆AVP无变化。Hsu等发现嗜铬细胞瘤(6/7)呈阳性。除血压升高外，观察试验前后血浆和尿儿茶酚胺的变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。