(一)疾病的原因

宫颈残端癌是其他妇科疾病在子宫次全切除术后残留的宫颈癌。宫颈癌的原因包括:

1.性行为小小年纪的第一次性交，多个性伴侣和男性伴侣的性行为都被认为与宫颈癌的发生有关。据认为，青春期子宫颈处于鳞状化生期，对致癌物敏感。

50多年前就发现，宫颈癌在尼姑中极为罕见。随后，许多研究指出，婚姻状况和性困惑，如过早的第一次性交、多个性伴侣和宫颈癌密切相关。20世纪70年代，有报道称宫颈癌的死亡率与淋病的发病率有关，因此认为宫颈癌多由性传播疾病引起。在这些性因素中，与宫颈癌关系最恒定的是性伴侣数量(表1)，该表列出了病例对照研究的结果。结果显示，宫颈癌女性的性伴侣比对照组多，患病风险与性伴侣数量成正比。有≥10个性伙伴者的相对风险比≤1个性伙伴者高3倍以上。说明多性伴与CIN和宫颈癌有明显的相关性，但与前者的相关性更明显。Slattery曾在一项研究中计算出，性伴侣数量≥10的占宫颈癌新发病例的36%。当性伴侣数≥6，首次性交年龄在15岁之前时，患宫颈癌的风险增加5 ~ 10倍以上。

流行病学研究还发现，16岁首次性交的相对风险是20岁以上的两倍(表2)。有学者指出，18岁以下的初婚年龄比25岁以上的初婚年龄高13.3倍。Biswas(1997)报道12岁以下首次性交年龄与≥18岁相比OR值为3.5，与宫颈癌的关系独立于其他因素。

性特征也可能影响宫颈癌的风险。一些学者还分析了不同年龄阶段的性伴侣数量。布林顿(1987)和赫雷罗(1990)没有发现20岁以前的性伴侣数量比终身性伴侣数量更显著，但彼得(1986)发现终身性伴侣的作用可以全部归结为20岁以前多个性伴侣的作用。他还发现，月经初潮和第一次性交间隔时间短会增加风险，这比单独过早的第一次性交更强，但后人未能证明这一点。稳定的性伴侣(时间≥3个月)比不稳定的性伴侣更与宫颈癌风险相关(Brinton，1987；赫雷罗，1990年).这种现象提示，可能需要更长时间、反复接触有性病的性伴侣，这样风险会增加。赫雷罗(1990)发现，有肛交的人患宫颈癌的风险也会增加。尚不清楚这种相关性是真实的还是仅仅反映了两个伴侣之间性行为的其他方面，或者是否与性卫生有关。

2.人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)感染是宫颈癌的主要危险因素。流行病学调查和临床资料分析表明，目前发现的80多种人乳头瘤病毒型中，约有30种与性生殖道疾病有关。

根据人乳头瘤病毒的致病性和人乳头瘤病毒感染在不同CIN和宫颈癌组织中的分布，人乳头瘤病毒可分为高危型和低危型。低危型多导致低度宫颈上皮内瘤变(CINⅰ级)和扁平疣，主要有HPV6、11、30、39、42、43、44。高危型主要导致CINⅱ~ⅲ和宫颈癌，主要是HPV16、18、31、33、35、45、52、56等。如表3所示，与正常宫颈和CIN相比，宫颈浸润癌中HPV16和18的阳性率最高，其次是CIN。而HPV6、11型在CIN更为常见。人乳头瘤病毒16型和18型在CIN II型和III型中更常见，而HPV16型和11型在CIN I型中更常见。人乳头瘤病毒亚型在宫颈浸润癌中的分布见表4。16型最常见，其次是18型，45、31、33型占2% ~ 5%。其他研究指出，HPV18是最常见的宫颈腺癌类型，而HPV16与鳞状细胞癌关系最密切。

生殖道感染主要通过性传播，在性活跃的年轻女性中最为常见。感染的高峰年龄在18至30岁之间。作为一种常见的性传播疾病，人乳头瘤病毒感染大多是短暂的。大多数研究报道宫颈人乳头瘤病毒感染的自然清除时间约为7 ~ 12个月，仅有少数为持续性感染。许多研究表明，持续的高危人乳头瘤病毒感染是宫颈病变的必要条件。有报道称，高危人乳头瘤病毒持续感染的风险增加100 ~ 300倍，而HGSIL(包括CINⅱ型和CINⅲ型)在随后两年的阴性高危人乳头瘤病毒患者中的风险很小，随访中的细胞学结果也由轻度或边缘性异常变为正常。

Dalstein等人(2003)报道了一项对781名宫颈细胞学/ASCUS/LSIL正常的妇女的前瞻性研究。采用第二代杂交捕获法(HCⅱ)对781名女性进行高危人乳头瘤病毒(HR-IPV)检测，然后每6个月随访一次，平均随访22个月。结果高危人乳头瘤病毒阳性患者平均感染时间为7.5个月(3 ~ 42个月)，超过50%的感染患者在7.5个月内被清除。与高危人乳头瘤病毒阴性患者相比，短暂性和持续性人乳头瘤病毒感染的宫颈细胞学ASCUS和SlL的可能性更高，相对危险度(RR)分别为2.38和9.13。所有进展到超过2/3 CIN的患者都是高危人乳头瘤病毒持续感染。同时，作者发现，与高危人乳头瘤病毒阴性患者相比，中低病毒载量和高病毒载量的高危人乳头瘤病毒患者更容易出现宫颈细胞学异常，其相对危险度(RR)分别为1.65和8.66。

Schlecht等(2001)报道了一项关于持续性人乳头瘤病毒感染的前瞻性研究的结果。在这项研究中，1611名妇女从1993年到2000年接受了人乳头瘤病毒和宫颈细胞学检查，第一年每四个月一次，然后每年两次。最初连续两次HPVDNA阳性被定义为持续感染。结果显示，与人乳头瘤病毒阴性患者相比，人乳头瘤病毒16或18型持续感染患者SIL的相对危险度为8.68(95%CI，5.9 ~ 17.6)。与高危人乳头瘤病毒阴性患者相比，任何高危人乳头瘤病毒持续感染中SIL和HSIL的相对风险分别为10.17和11.6。

近30年来，生殖道人乳头瘤病毒感染的发病率明显上升。从1950年到1978年，美国Rockester地区人乳头瘤病毒感染发病率增加了8倍，1978年为1.06/10万(庄，1984)。从1966年到1984年，美国的尖锐湿疣患者增加了4.5倍。

全国六省市调查结果显示，宫颈癌组织中HPV16 DNA核酸杂交阳性率为36% ~ 64%。高发区山西省为64%，低发区四川省为36%。两地HPV16的检出率有显著差异(张文华，1987)。司景毅等(1992)调查了新疆、华北、湖北、黑龙江、湖北和贵州的宫颈癌。结果显示，宫颈癌HPV16平均阳性率为60.4%，不同地方HPV16阳性率差异显著，与不同地方宫颈癌死亡率一致。比如新疆高达77%(病死率为15.78/10万)，贵州为45%(病死率为4.92/10万)。进一步分析显示，新疆农村地区宫颈癌HPV16阳性率为88%，明显高于城市地区(66%)。

在几组病例对照研究中，人乳头瘤病毒感染与CIN和宫颈癌的发生密切相关。在四个拉美国家进行的一大组病例对照研究，包括759例浸润性宫颈癌和1467例对照，用FISH方法检测HPV6/11和16/18。结果表明，HPV16/18与宫颈癌有明显的相关性。当HPV6/11和HPV16/18都呈阳性时，相对风险最高。此外，据观察，性行为和人乳头瘤病毒感染与其他因素无关(Reeves，1989)。

美国两组病例对照研究(Manos，1991；Morri-son，1991)也表明人乳头瘤病毒感染与CIN ⅰ ~ ⅲ级有很强的相关性。当多种类型的人乳头瘤病毒感染同时存在时，风险更高。在调整人乳头瘤病毒感染因素后，两组中过早首次性行为、多性伴、口服避孕药、吸烟等因素的相关性消失或显著下降。根据Eien 2003年的文献综述，生殖道存在不同类型的人乳头瘤病毒多重感染，多重感染率可达39%，且多重感染与病变的严重程度有关。在约11.8%的细胞学正常或未知非典型鳞状细胞(ASCUS)的妇女和35.4%的轻度至中度非典型增生的妇女中，可以看到多种感染，其中至少有一种是高危人乳头瘤病毒。

Schellekens等在74例宫颈癌标本中检测到12种人乳头瘤病毒DNA。人乳头瘤病毒感染率为96%，14.1%为2 ~ 3种人乳头瘤病毒感染，其中至少有一种为高危人乳头瘤病毒。同时发现，多重感染在腺鳞癌中较鳞癌和腺癌多见(P=0.014)。

Morrison(1991)也指出，根据杂交信号的强度推测病毒载量的风险增加，两者之间存在有统计学意义的剂量效应关系。Munonz等(1992)近年来在哥伦比亚和西班牙的病例对照研究中使用了三种不同的杂交方法来检测HPVDNA。这两个国家都显示人乳头瘤病毒和宫颈癌之间有很强的相关性，并观察到当病毒载量增加时，宫颈癌的风险也增加。Josefssonzai等人在2000年报道了在478例原位癌和608例正常对照中通过PCR测量HPV16病毒载量的结果。他们根据病毒载量从低到高将患者分为五组。与HPV16阴性患者相比，宫颈原位癌的OR值从低级别组向高级别组逐渐升高，分别为2.0、4.4、8.1、18.7和68.8。Ho等人在1999年对100名女性进行了跟踪调查，前三个月每六周一次，之后15个月每三个月一次。连续两个人乳头瘤病毒阳性病例被定义为持续感染。持续性人乳头瘤病毒感染与SIL的持续性有关，其OR值为3.91(95%CI，1.58 ~ 9.65)，而持续性高病毒载量的7R为4.97(95%CI，1.45 ~ 17.02)。调整人乳头瘤病毒因素后，口服避孕药、过早性交和受教育程度低仍与宫颈癌密切相关。

队列研究是确定人乳头瘤病毒和宫颈癌之间自然关系的理想方法。Campion(1986)观察了100名CIN妇女2年，每8个月用FISH检测HPVDNA。结果显示，56%的HPV16/18阳性病例发展为CINⅲ，而只有20%的人乳头瘤病毒V6阳性病例。Schneider(1987)也有类似的报告。有趣的是，3例感染HPV16/18的宫颈CIN ⅰ ~ ⅱ型患者在切除感染HPV16的性伴侣后消失。对芬兰530名宫颈人乳头瘤病毒阳性的女性进行平均60个月的随访，以细胞特异性人乳头瘤病毒型作为病情恶化的观察指标。结果显示，HPV16比其他类型更可能导致CIN恶化(分别为HPV16的45%，HPV18的27%，人乳头瘤病毒V6/11的0%和13%)(syra nen，1990)。mur thy(1990)的结果显示，在63名从CIN发展为CIS的妇女中，在诊断为CIS的活检标本中，HPV16/18的阳性率为68.3%，而在44名未从CIN发展的妇女中，在随访结束时，HPV16/18的阳性率为27.3%，OR为5.9，具有统计学意义。

中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院在宫颈癌高发区山西省襄垣县的调查显示，生殖道高感染的人乳头瘤病毒是当地妇女宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的主要危险因素。调查了1997名35 ~ 45岁的已婚妇女，其中宫颈癌12例，CIN ⅲ型31例，CIN ⅱ型43例，CIN ⅰ型127例。浸润性宫颈癌和CINⅲ的人乳头瘤病毒感染率为100%(12/12，31/31)，CINⅱ为95.3%(41/43)，CINⅰ为61.4%(78/127)，正常人群为14.2%(253/1784)。Bosch和Manos收集了22个国家的1008例宫颈癌活检标本进行PCR检测，发现93%的肿瘤可以检测到HPVDNA，各国之间无显著差异(BoschFX，1995)。最近Manos等人(WalboomersJM，1999)对本研究中的人乳头瘤病毒阴性病例进行了重新分析，结合之前的数据，排除样本量不足的因素，发现全球范围内宫颈癌的人乳头瘤病毒检出率达到99.7%。

综上所述，人乳头瘤病毒与宫颈癌的病因学关系可以概括为:①以上几组研究表明，人乳头瘤病毒与宫颈癌的相关性强且一致；②其相关性主要表现为与少数特殊类型的病毒，即高危病毒。

3.月经和分娩因素。关于月经初潮年龄、绝经年龄以及卫生因素与宫颈癌关系的报道较少。张等(1989)指出，不良卫生习惯(不洗外阴等)的妇女患宫颈癌的风险明显增加。)和中国农村月经期延长。另一组调查也发现月经期和产褥期卫生差，病例组与对照组的RR为2.27(廖才森，1986)，具有显著的统计学意义。此外，越来越多的事实表明，生育与宫颈癌密切相关。中国许多省市报告1-3次分娩患病率最低(110.38/10万)，4-6次分娩逐渐上升(192.36/10万)，7次以上分娩显著上升(377.52/10万)(杨达旺，1985)。Brinton(1989)在拉丁美洲的调查，在调整了社会经济因素和性因素后，发现宫颈浸润癌分娩≥12胎的风险比分娩0 ~ 1胎的风险高4倍。王(1996)报道，台湾省1991 ~ 1994年的资料表明，阴道分娩≥4次的危险性比阴道分娩≤1次的危险性增加2倍。这种相关性可能是由于分娩引起的宫颈创伤和妊娠期的内分泌及营养影响。此外，还发现孕妇人乳头瘤病毒的检出率很高，可能是由于孕期免疫功能低下，导致病毒活性增加。

4.男性性行为及相关因素有研究表明，男性性行为与宫颈癌密切相关。有学者通过比较宫颈癌患者配偶与健康女性的性行为和其他行为特征，来研究男性在宫颈癌发病中的作用。所有这些研究都得出了一个一致的结论:宫颈癌配偶的性伴侣数量远远多于对照配偶。研究还指出，大多数宫颈癌患者的配偶都有各种性病史，包括生殖器疣、淋病和生殖器疱疹，而配偶经常使用避孕套的女性患宫颈癌的风险较低。靖安县415例宫颈癌的队列研究表明，随着首次性交年龄的提前，本人和丈夫婚外性伴侣的增多，宫颈癌的相对危险性增加。有两个婚外性伴侣的丈夫的妻子患宫颈癌的相对风险增加了五倍。306对配对调查(廖才森，1986)也表明，本人和配偶的性困惑在所有情况下都高于高、低发区正常人。

有学者进一步研究了宫颈癌风险与配偶性行为类型的关系。欧洲、泰国和台湾省的一些研究人员发现，宫颈癌的高风险与配偶嫖娼的频率有关(Buckley，1981；克耶尔，1991年；王，1996 .Reeves和Quiroz(1987)报道，在拉丁美洲，男性配偶嫖娼会影响性病的流行，因此在高发地区调查上述性行为更为重要。最有说服力的证据是，一夫一妻制女性患宫颈癌的风险与其丈夫的性伴侣数量直接相关(Buckley，1981)。Skegg(1982)认为，传统上保持婚前贞操的女性(印尼穆斯林)宫颈癌发病率很高，这是由于她们的丈夫嫖娼并将致癌因素传给了这些女性。男性生殖器人乳头瘤病毒感染也与其配偶患宫颈癌的风险密切相关。Barrasso等(1987)通过阴道镜检查294例宫颈扁平湿疣患者和186例宫颈上皮内瘤变患者的480名男性伴侣，其中64%有尖锐湿疣和丘疹。宫颈上皮内瘤变患者32.8%(61例)的性伴侣也有阴茎上皮内瘤变，而扁平疣患者的性伴侣只有1.4%(4例)。60例阴茎丘疹患者中，60%(36例)检出HPVDNA序列。人乳头瘤病毒16型和33型见于几乎所有的阴茎上皮内瘤变，而人乳头瘤病毒6型、11型和42型仅见于尖锐湿疣。上述事实也支持宫颈癌及其癌前病变与男性人乳头瘤病毒感染有关的观点。

关于男性阴茎癌对其配偶宫颈癌影响的报道也很多。在中国70年代的死亡回顾调查中，发现两种癌症的地理一致性有统计学意义(P