(一)疾病的原因

1.碘与甲状腺癌

碘是人体必需的微量元素。一般认为碘缺乏是地方性甲状腺肿。碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平升高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿，出现甲状腺激素，甲状腺癌发病率增加。目前意见仍不一致，但多为滤泡状甲状腺癌，而非甲状腺癌最常见的病理类型——乳头状甲状腺癌。但在非地方性甲状腺肿流行区，乳头状甲状腺癌占高分化甲状腺癌的85%，碘盐防治前后甲状腺癌发病率无明显变化。有效碘盐预防后，甲状腺乳头状癌发病率增加，高碘摄入食物较多。高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发病率。

2.辐射和甲状腺癌

用X射线照射实验小鼠的甲状腺，可引起甲状腺癌、细胞核变形和甲状腺素合成大大减少，导致癌症。另一方面，甲状腺被破坏，不能产生内分泌激素，由此引起的大量促甲状腺激素(TSH)分泌也可促进甲状腺细胞癌变。

临床上许多事实表明，甲状腺的发生与辐射的作用有关。婴儿期因胸腺肿大或淋巴样增生而在上纵隔或颈部接受过放疗的儿童，特别容易患甲状腺癌。这是因为儿童青少年的细胞增殖旺盛，辐射是一种额外的刺激，容易促进其肿瘤的形成。颈部放疗后成人患甲状腺癌的机会很少。

3.促甲状腺素的慢性刺激与甲状腺癌

甲状腺滤泡高度分化，具有多碘和合成甲状腺球蛋白的功能。TSH还通过cAMP介导的信号转导调节甲状腺滤泡细胞的生长，这可能导致甲状腺癌、血清TSH水平升高和诱发结节性甲状腺肿。诱变剂和促甲状腺激素刺激可诱发甲状腺滤泡癌。临床研究表明，TSH抑制疗法在分化型甲状腺癌术后治疗中具有重要作用，但TSH刺激是否为甲状腺癌的致病因素仍有待观察。

4.性激素与甲状腺癌的作用

高分化甲状腺癌患者中女性多于男性，因此性激素与甲状腺癌的关系受到重视。临床上，在比较高分化甲状腺癌的肿瘤大小时，发现年轻人的肿瘤大小通常大于成年人。青年人甲状腺癌颈部淋巴结转移或远处转移早于成人，但预后好于成人，也有经产妇。而女性10岁以后发病率明显增加。有可能雌激素分泌增加与年轻人甲状腺癌的发生有关。所以有人对甲状腺癌中的性激素受体进行了研究，发现有性激素受体:甲状腺癌中有雌激素受体(er)和孕激素受体(PR)，甲状腺癌中有ER。然而，性激素对甲状腺癌的影响尚无定论。

5.产生甲状腺肿的物质和甲状腺癌

动物实验证明，长期服用甲状腺肿物质可诱发甲状腺癌，阻碍甲状腺激素的合成，增加TSH分泌，刺激甲状腺滤泡增生，并可能产生甲状腺的新生物，伴有甲状腺的弥漫性肿大，从而产生甲状腺肿瘤。

6.其他甲状腺疾病和甲状腺癌

(1)结节性甲状腺肿:结节性甲状腺肿甲状腺癌的发生一直受到重视，是甲状腺癌发病的相关危险因素。结节性甲状腺肿中甲状腺癌的发病率可高达4% ~ 17%。但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的关系一直存在争议，良性结节与高分化癌的关系尚不明确。

甲状腺癌和结节性甲状腺肿之间没有必然联系的原因有:

①比较结节性甲状腺肿与甲状腺癌的细胞组织学改变，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的一种病理改变，表现为滤泡高度扩张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡聚集成大小不等的结节，充满大量胶质，结节周围纤维包膜不完整。但是最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺癌。

②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿，似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。

③对比结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿发病率为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4% ~ 17%的发病率。结节性甲状腺肿甲状腺癌的高发与选择手术治疗的病例有关，部分病例临床上甚至有疑似甲状腺恶性病变，不具有普遍意义。

尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌仍是不争的事实。结节性甲状腺肿是TSH引起的甲状腺不同部位滤泡上皮增生，会导致乳头状增生和血管生成。乳头状增生可能导致甲状腺乳头状癌。用缺碘地区的饮用水和食物喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平升高，不仅诱发结节性甲状腺肿，而且结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。甲状腺癌的发病率高达15.6%，是甲状腺癌的危险因素。

(2)甲状腺增生:甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不清楚。有报道称，先天性增生性甲状腺肿长期得不到妥善治疗，最终发生甲状腺癌。因此，及时发现先天性增生性甲状腺肿，给予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激是非常重要的。

(3)甲状腺腺瘤:大多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤有关。如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，那么甲状腺癌的类型应该是以滤泡状癌为主，但事实是甲状腺乳头状癌占绝大多数。滤泡性甲状腺癌患者以前往往有腺瘤史，但要确认两者之间的关系相当困难，即使是通过组织学观察。

(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(HT):近年来HT中发现甲状腺癌的报道越来越多，发病率为4.3% ~ 24%，差异较大。而且由于HT不需要手术，实际发病率很难估计。HT和甲状腺癌可以是两种不相关的疾病，同时并存于甲状腺。另一方面，局灶性HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应。可能导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈导致TSH增加。TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增殖而癌变。也有可能TSH作为一种促进因子，在甲状腺癌基因过度表达的同时致癌。其他人认为HT和甲状腺癌有相同的自身免疫异常背景。

(5)甲亢:由于甲亢患者血清TSH水平较低，以前认为甲亢患者不发生甲状腺癌，或者甲亢患者与普通人群甲状腺癌发病率相同(0.6% ~ 1.6%)，甲状腺癌发病率为2.5% ~ 9.6%，而甲状腺癌发病率可达甲状腺癌的3.3% ~ 19%，而手术或由于甲状腺结节已经存在，实际发病率不清楚，多采用药物治疗。因此，应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况，对甲状腺癌的存在要更加警惕。

甲状腺癌可见于各种原因引起的甲状腺功能亢进，包括Graves病，但肿瘤本身分泌的甲状腺激素引起的甲状腺功能亢进少见，LATS)，它刺激甲状腺滤泡而无甲状腺激素的反馈抑制。TSAb (TSAB)是TSH受体抗体(TRAb)的一种，它可以诱导甲状腺细胞恶性化并导致甲状腺癌。但未得到证实，但仍有争议。无论是Graves病还是中毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或隐匿，转移发生率低，预后好。它也类似于非甲亢患者的甲状腺癌。

7.家族因素与甲状腺癌甲状腺癌很少被认为是一个独立的家族综合征，但它可以被认为是家族综合征或遗传性疾病的一部分。少数家庭倾向于患有多灶性高分化甲状腺癌。甲状腺癌和家族性结肠息肉病(如加德纳综合征)，包括伴有软组织的结肠腺瘤性息肉病，多为纤维瘤病伴纤维肉瘤，为常染色体显性遗传病。由位于染色体5q21~q22的APC基因突变引起，APC基因是参与细胞增殖调节的信号蛋白。在TSH的刺激下，少数人可能会癌变。甲状腺癌。

(2)发病机理

1.分子生物学分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞转化过程中存在多种分子生物学变化，包括启动，导致细胞生长不受正常生长调控控制，或细胞对正常调控无反应，最终细胞恶变。甲状腺癌存在多种异常癌基因和抑癌基因，基因扩增被激活，使正常细胞转化为生长不受控制的恶性细胞。其他基因肯定参与其中，而且细胞不适应。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。

(1)trk，trk，trk)位于1号染色体的q31区域，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体，通过与TPP并置激活产生trk-T1癌基因。甲状腺乳头状癌中可见trk癌基因的表达。

Met(7q31)基因长120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码一个跨膜受体酪氨酸激酶。met在多种肾癌中表达，但仅在甲状腺滤泡癌中表达25%。

ret原癌基因)2最初的确认是它能有效转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是显性转化癌基因，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生中起作用。它包含20个外显子，全长约30kb，编码一个跨膜酪氨酸激酶受体，表达于细胞外配体结合区、神经嵴细胞和泌尿生殖系统。因此，ret基因在神经内分泌系统中起着重要的作用，调节神经嵴细胞的增殖，调节神经嵴细胞的增殖。

1987年，富斯科在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌在其转移淋巴结中有转化序列，认为这是一个新的癌基因，命名为PTC(用于甲状腺乳头状癌)，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与许多无关基因之一的5’末端序列并列，故称为ret/PTC癌基因。根据不同的并置序列，目前已鉴定出至少7种ret/PTC癌基因，如位于同一染色体上的D10S170(H4)基因的ret原癌基因重排(ret/PTC1)，位于17号染色体上的RIα基因的ret原癌基因重排(ret/PTC2)，位于同一染色体区域的RFG/ELE1基因的ret原癌基因重排(ret/PTC3)，这些都是最常见的激活方法。发现ELE1基因和ret原癌基因酪氨酸激酶的编码区与其他基因的5’端相连，ELE1基因编码的蛋白表现出磷酸化活性，通过与其生理配体GDNF形成二聚体而被激活。

ret/PTC基因激活后，编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活，Ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转化作用，表明Ret基因的突变与肿瘤的启动有关。ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5% ~ 44%。切尔诺贝利核事故相关儿童甲状腺乳头状癌ret/PTC阳性表达率高达67% ~ 87%，且多为ret。发病率的差异可能反映了地区。

含ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌与含TRK癌基因的甲状腺乳头状癌在病理学特征上无明显差异。有可能trk的作用与ret/PTC相似，而在典型的无ret/PTC和trk表达的甲状腺乳头状癌中，其他受体酪氨酸激酶或其下游信号转导分子可能引起相应的细胞核改变。多发性粘膜神经瘤患者，几乎所有病例都有ret原癌基因第918位密码子的突变。在散发性MTC中，ret原癌基因第918位密码子的突变率也可达33% ~ 67%，但在正常细胞的DNA中不显示，可能发生在受体酪氨酸激酶的催化活性位点。ret原癌基因第918位密码子突变可能提示预后不良。

(2)ras基因:ras基因的名称来源于鼠肉瘤的前缀，是1964年从鼠肉瘤的逆转录病毒中分离出来的。位于12号染色体短臂(12p)的Kirstern(K)-ras和位于1号染色体短臂(1p1)的神经母细胞瘤(N)-ras由4个外显子、5个内含子组成，编码的蛋白为21kD蛋白p21ras，由188 ~ 189个氨基酸残基组成。它固定在细胞膜内侧，具有GTP酶活性。它是G蛋白家族的一员。虽然是小分子，不同于三聚体结构的G蛋白，但仍具有调节细胞生长和分化的功能。它是一种细胞内信号传导体，将生长信号传递给

ras癌基因通过第12代改变p21蛋白的GTP结合或GTP酶活性，分离出显性激活的H-ras癌基因。H-ras的第12位密码子由正常的-GGC-(甘氨酸)变为-GTC-(缬氨酸)，突变后的H-ras正好与Harveg肉瘤病毒中的癌基因V-H-ras相同。这种氨基酸的变化影响了p21ras的空间构象，使GTP酶的活性降低了1000倍。p21ras蛋白处于与GTP结合的活化状态，导致细胞恶性转化，所以正常产物变成致癌产物。在许多人类恶性肿瘤中发现了ras癌基因的突变。

目前，ras蛋白在正常甲状腺滤泡细胞信号转导中的作用尚不清楚。甲状腺良性腺瘤和恶性分化或未分化癌均存在ras癌基因的点突变，提示ras癌基因的突变可能发生在甲状腺滤泡细胞肿瘤形成的早期。与其他癌基因结合，突变的ras可以使培养的正常成人甲状腺滤泡细胞转化，停止分化，增加增殖，减少碘摄取和表达甲状腺过氧化物酶，即使在人工组织培养基中。Ras基因突变与甲状腺滤泡癌密切相关。放射相关甲状腺肿瘤ras基因突变率可达60%。

(3)myc基因:myc基因家族成员包括核转录因子的原癌基因c-myc，编码一个439个氨基酸残基的蛋白质。它的产物是456个氨基酸残基的蛋白质和364个氨基酸残基的蛋白质，是一种核转录调节子。myc蛋白在结构上可分为转录激活区、非特异性DNA结合区、核靶序列和碱性区。一环-一环和亮氨酸拉链区，其次是一环-一环碱性区，可以与特殊的染色体DNA序列结合，调节转录过程，调节细胞生长。myc基因的染色体基因易位存在于肿瘤发生过程中，也是一种受多种物质调节的可调节基因，能使细胞无限增殖，促进细胞分裂。c-myc基因也参与细胞凋亡。

在分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌中可发现高水平的c-myc mRNA，比正常甲状腺组织高3 ~ 11倍。用c-myc特异性反义寡核苷酸阻断c-myc蛋白的合成，也能显著降低腺样癌细胞的生长速度。

(4)TSH受体和gsp基因:高分化甲状腺滤泡细胞包括多碘，TSH- TSH受体-G蛋白-cAMP，产生级联反应进行调节。G蛋白至少有20种亚型，而抑制性G蛋白的α亚基Gαi蛋白降低cAMP。

TSH受体基因突变或gsp基因突变已在良性和恶性甲状腺肿中发现。TSH受体基因突变或gsp基因突变与甲状腺高功能腺瘤密切相关，导致甲状腺滤泡细胞出现TSH样效应。Gαs基因第201位密码子突变，CGT(亚精胺酸)→TGT(半胱氨酸)，降低内源性GTP酶活性，增加腺苷酸环化酶活性。相当于慢性刺激TSH，突变的TSH受体基因或gsp基因本身并不能引起肿瘤，突变引起的病理刺激可能抑制正常细胞增殖的调节，但需要与其他基因突变共同作用，特别是碱性腺苷酸环化酶活性高的分化型甲状腺癌，如甲状腺癌合并甲亢。突变型TSH受体和gsp基因在甲状腺癌中的作用有待进一步探讨。

(5)RB基因:RB基因是肿瘤抑制基因，是视网膜母细胞瘤的易感基因。它位于13号染色体的13q14区域，有27个外显子和26个内含子。DNA长度约为200kb。Rb蛋白是该基因编码的磷酸化蛋白产物，分子量约为110kD，调节细胞周期，抑制细胞的过度增殖。一旦细胞增殖(G2，G2) M)，RB蛋白主要以磷酸化形式存在，抑制细胞增殖，有细胞周期蛋白D1 (CD1)参与。RB基因异常的主要改变形式是缺失。突变的Rb蛋白失去了与核配体结合的功能，细胞对分化信号的反应受阻，导致细胞无限生长，体内发生肿瘤。

在甲状腺乳头状癌和滤泡状癌中，RB基因缺失或突变的发生率可达54%，而在未分化甲状腺癌中，RB基因缺失或突变的发生率可达60%，约为4 ~ 5倍。

(6)p53基因:p53基因是最重要的肿瘤抑制基因之一，在未分化甲状腺癌中p53点突变的发生率较高。现在认为导致肿瘤形成或细胞转化的p53蛋白是p53基因突变和肿瘤启动子的产物，其消除了正常野生型p53的功能。突变的p53蛋白在肿瘤形成中起重要作用，全长约20kb，有11个外显子和10个内含子。转录成2.5kb的mRNA，编码产物是一种分子量为53kD的核磷酸蛋白p53，C端有一个319 ~ 393个氨基酸残基的碱性区。正常p53蛋白在细胞内容易水解，突变p53蛋白的半衰期为1.4 ~ 7小时。其生物学功能是G1 DNA损伤的关卡，并参与细胞生长的调节。以及监测和维持细胞基因组的完整性。如果DNA受损，p53蛋白积累，细胞周期停止在G1晚期，而不是进入S期，从而避免了受损DNA的复制，也有足够的时间修复受损DNA，p53可以通过程序性细胞死亡或“凋亡”引起细胞自杀，以清除受损细胞。防止有癌变倾向的基因突变细胞的产生。当细胞受到外界环境致癌物影响时，DNA损伤无法修复，遗传不稳定，突变积累和重排加快，促进细胞向癌细胞转化。175，不同类型的肿瘤有不同的突变类型。

在甲状腺癌中，p53基因改变主要表现为少许突变，p53基因异常的发生率可达25%，而在未分化甲状腺癌中，p53基因改变的发生率可达86%。

(7)p16基因:p16基因又称1(多肿瘤抑制基因1 (MTS1)，位于染色体9p21上，由两个内含子和三个外显子组成，编码分子量为16kD的蛋白质(p16)，位于细胞核内。它是作用于细胞分裂周期的关键酶之一。它直接参与细胞周期的调节，负性调节细胞的增殖和分裂，抑制细胞的生长和分裂，阻止癌症的发生，抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞从G1进入S期，抑制细胞的生长和分裂，突变等，导致功能丧失，但不能抑制CDK4，最终导致细胞恶性增殖，加速肿瘤的发生。

研究发现甲状腺癌细胞系中存在p16基因缺失，甲状腺癌组织中p16蛋白的表达明显低于甲状腺肿瘤，且p16蛋白的表达随着甲状腺癌恶性程度的增加而降低，提示p16蛋白可作为临床判断甲状腺癌预后的参考指标，甲状腺癌中p16基因缺失并不是经常发生的事件。

(8)nm23基因:肿瘤浸润，包括肿瘤细胞从原发肿瘤脱落，进入细胞外基质，肿瘤转移与转移基因激活或转移抑制基因失活有关，是多种转移相关基因和转移抑制基因综合作用的结果。nm23基因在高转移肿瘤中的表达降低，其在低转移细胞系中的表达强度是高转移细胞系的10倍，表明nm23编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。

人类基因组中有两个nm23基因，分别是nm23-H1和nm23-H2，都位于17q21.3，编码一个由152个氨基酸组成的17kD蛋白。nm23蛋白与核苷二磷酸激酶(NDDK)的氨基酸序列高度同源，nm23-H1的同源性达到89%，而nm23-H2的同源性达到97%。NDPK广泛存在。它将5'NTP的磷酸基团转移到5'NDP以激活蛋白质，并参与功能性微管的聚合和G蛋白介导的信号转导。一方面可能引起微管异常聚合，导致减数分裂过程中纺锤体异常，从而导致癌细胞非整倍体的形成，促进肿瘤的发展。另一方面可能通过影响细胞骨架引起细胞运动，从而参与浸润、转移和发育过程。它由两个独立的调节系统调节，其中nm23-H1的mRNA水平与癌细胞的转移更密切相关。目前认为，尽管nm23不一定是myc的转录刺激因子，但它至少是myc的一个重要调控基因。NM23可以诱导myc的表达，nm23-H1的缺失有助于细胞的永久存活。

现已发现nm23-H1免疫组化染色的强度与甲状腺乳头状癌的发病年龄无关，但nm23-H1的免疫活性明显影响甲状腺滤泡癌患者的远处转移和生存曲线，因此认为nm23-H1可作为甲状腺滤泡癌的预后因素。

(9)Fas/FasL基因:Fas/FasL基因是凋亡相关基因，是TNF受体的超家族成员。TNF是一种主要由活化的巨噬细胞产生的细胞因子，具有细胞毒性。它由四部分组成:信号肽(FasL)是一种40kD的蛋白质。FasL和Fas结合可以启动死亡信号，导致细胞凋亡，并且是垂直于细胞膜的三维对称结构。

Fas和FasL在甲状腺癌各亚型中均有表达，且明显高于甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿，因此Fas和FasL基因的表达可能与甲状腺癌的发生发展有关。

(10)bcl-2基因:与TNF家族相反，bcl-2基因可以阻止细胞进入凋亡过程。目前已经发现很多蛋白质属于Bcl-2家族，可以分为两大类。一类是抗凋亡bcl-2家族，主要是bcl-2，主要是Bax。

Bcl-2蛋白的表达可能与甲状腺肿瘤的发生有关。在良性和恶性甲状腺肿瘤中都有高水平的bcl-2表达，但在正常组织中bcl-2的表达量很少。随着甲状腺癌临床分期和浸润程度的进展，bcl-2阳性率明显下降，未分化癌明显低于分化型。

(11)血管生成因子:肿瘤生长可分为无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。血管生成是促进肿瘤生长的关键环节，肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的多阶段过程。血管生成在肿瘤侵袭和转移的多步骤过程中起着重要作用，如原发性肿瘤增殖、转移性肿瘤增殖等。

血管生成过程涉及一系列形态学和生物化学变化，这些变化与血管生成因子和血管生成抑制剂之间的调节有关。至少有15种血管生成抑制剂。血管生成因子包括血管内皮生长因子(VPF/VEGF)。

纤维生长因子(FGF)是一种对血管内皮细胞有强烈作用的有丝分裂原和趋化因子。肿瘤患者血液中bFGF水平可维持在较高水平，且与甲状腺癌的恶性程度有关。bFGF的表达在甲状腺癌中并不常见。

(12)基质金属蛋白酶和FAK:在肿瘤细胞的侵袭和转移过程中，细胞外基质(ECM)的降解起着重要作用。MMP是一组锌离子依赖性内肽酶，其中MMP-2能选择性降解细胞间基质的成分和基底膜的主要成分ⅳ型胶原。FAK是整合素介导的信号转导过程中的关键酶，可诱导MMPs基因的表达。在正常细胞中，FAK可以促进细胞粘附并抑制锚定细胞的生长。FAK的过量表达可以使细胞超越这种生长抑制，使癌细胞失去生长抑制，继续增殖。

MMP-2和FAK的表达可能与甲状腺乳头状癌有关。MMP-2和FAK在甲状腺乳头状癌中的阳性表达率和强度明显高于癌旁组织。

(13)钠/碘协同转运体:钠/碘协同转运体(NIS)是一种跨膜糖蛋白。NIS蛋白由643个氨基酸组成，分子量为70～90 kDa。后来，人类甲状腺的NIS克隆成功，如唾液腺。NIS蛋白促进碘向甲状腺细胞的转运。NIS蛋白在Graves病甲状腺组织中表达增加。TSH增加了甲状腺细胞NIS蛋白的表达，其中61.6%表达NIS蛋白，而未分化癌无NIS蛋白表达，说明NIS表达与甲状腺癌分化程度成反比，发生于儿童和青少年分化型甲状腺癌。当NIS高表达时，肿瘤复发率低，这诱导了甲状腺癌组织中NIS的表达。可以使用放射性碘内部放射治疗。

(14) pax8-pparγ 1: Pax是一种配对型同源盒基因，属于脊椎动物中的同源盒基因。现在，已经成功筛选分离出9个不同的小鼠Pax基因(Paxl-9)，其编码的同源盒蛋白与神经系统的发育密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ1(PPARγ1γ1)作为核受体转录因子的一个亚型，具有调节细胞因子产生、促进上皮细胞生长等多种调节作用。甲状腺滤泡癌具有染色体易位，其中Pax8基因的DNA结合结构域和PPARγ1基因的A至F功能结构域相互融合，编码融合的癌蛋白Pax8-PPARγ1。认为检测PPARγ1 mRNA或PPARγ1蛋白有助于甲状腺滤泡癌的诊断，并可减少切除良性甲状腺肿瘤以排除恶性病变的需要。虽然PPARγ1蛋白在甲状腺滤泡癌中的检出率为35% ~ 63%，但其在甲状腺滤泡癌中的检出率为35% ~ 63%，因此，Pax8-PPARγ1在甲状腺滤泡癌诊断中的意义仍需进一步证实。

(15)端粒酶:正常人体细胞的染色体末端有端粒。端粒的长度随着每次染色体复制而缩短到一定程度，细胞停止分裂死亡，可以修复缩短的端粒，补充染色体复制造成的端粒损失，维持端粒的完整性，延长细胞寿命。

体内端粒酶不仅保护端粒，而且与癌症密切相关。端粒酶在滤泡状癌和未分化癌中的发生率高于甲状腺乳头状癌。分析端粒酶活性来区分甲状腺结节的良恶性在甲状腺癌的辅助诊断中价值有限，而且有人发现人端粒酶逆转录酶(hTERT)的表达与甲状腺癌有关，并且与甲状腺癌的恶性程度和浸润呈正相关。术前FNAC检测hTERT表达对甲状腺癌的诊断有辅助价值，并有助于手术治疗的选择。

总之，甲状腺滤泡上皮细胞中乳头状癌或滤泡状癌的早期改变可能是由ret或ras基因突变引起的，细胞增殖周期调控机制中一个或多个环节的异常可能在肿瘤的发展中起重要作用，而p53突变的发生与分化癌向未分化癌的转化密切相关(如图1)。ret与它如何相互作用还有待阐明。

2.病理学根据甲状腺癌的组织病理学特征，一般分为四种类型。

(1)乳头状腺癌:是一种起源于甲状腺实质的恶性肿瘤，占50% ~ 89%，20、30岁左右出现第一个高峰，晚年再次出现高峰。少数为多发或双侧结节，质地坚硬，边界不规则，活动度差，无明显不适。所以平均病程达到了5年左右，甚至高达。小的直径可以不到1cm，硬硬的，有时摸不着。常因颈部淋巴结转移，甚至尸检病理切片确诊为甲状腺癌。由于病程长，常出现囊性变，导致吞咽困难。穿刺可抽出黄色液体，易误诊为囊肿，转移较晚，易侵犯淋巴管。所以颈部淋巴结转移在早期比较多见，尤其是儿童，主要位于双侧颈部淋巴结，肿大淋巴结多年也查不到。晚期也可转移至上纵隔或腋窝淋巴结。穿刺和淋巴结活检有助于诊断。

镜下肿瘤组织多由乳头状结节组成，乳头大小，分支3个以上，周围有单层或多层立方形癌细胞，分布均匀，似毛玻璃，是该类型的特征(图2)。

(2)滤泡性腺癌:指有滤泡分化但无乳头状结构的甲状腺癌。其恶性程度高于乳头状癌，约占甲状腺癌的20%，仅次于乳头状癌，尤其是40岁以上的女性。多数为实性，可发生变性，包括出血，常与良性滤泡状癌相似，即使病理切片冰冻后也难以区分。诊断也有一定困难，表现为多样化改变，类似正常甲状腺组织，也有低分化改变，无滤泡和胶质，有包膜和血管浸润(图3)。如果以嗜酸性细胞为主，可诊断为嗜酸性腺癌，透明细胞癌，易向周围浸润，中度恶性。转移的主要途径是血行转移到肺和骨。

(3)髓样癌:起源于甲状腺C细胞(滤泡旁细胞)，为中度恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的3% ~ 8%。但同一癌巢内的癌细胞形态相同，无乳头状和滤泡状结构。其分类主要来源于欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)。根据全国甲状腺癌治疗合作研究组(NTCTCS)和甲状腺癌监测，家族型约占20%，平均年龄约50岁。癌常为单发，多局限于甲状腺一侧，质地坚硬，边缘清晰。病程长短不一(从几个月到10年以上)。它转移到颈部淋巴结，可产生压迫症状和转移性肿块。复发转移时可再现，CT可检出。

吉雷利总结了1969年至1986年意大利78例甲状腺髓样癌的病历。结果表明，年龄15 ~ 89岁，平均45岁。男女比例为1∶2.9。3例为家族性非男性型，3例为m型a型，2例为m型b型。34例死亡(其中4例死于与此病无关的其他疾病)，22例仍健在。生存时间与肿瘤的分期和治疗时的年龄密切相关。早期治疗效果较好，但术后不同时期异常患者复发。血液CT水平越高，复发越早。然而，30%的患者仅血液CT升高(每例高达15年),而病变没有复发。

(4)未分化癌:临床上包括巨细胞癌、小细胞癌等恶性程度较高的甲状腺癌类型(鳞状细胞癌是甲状腺肿瘤中恶性程度最高的一种，发展迅速，早期出现局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经、气管或食管，常经血液转移至肺部，约占甲状腺癌的5%。但在短时间内，肿块迅速增长，迅速发生广泛的局部浸润，形成双侧弥漫性甲状腺肿块。肿块较大，质硬，边界不清，与周围组织粘连，伴有压痛，易通过血液循环向远处扩散。