大多数神经母细胞瘤的病因不明。然而，Borage质子中心的研究人员发现，神经母细胞瘤细胞和正常的神经母细胞瘤细胞(神经细胞的早期形式)之间存在重要的差异。他们还发现，可能对治疗有反应的神经母细胞瘤和预后不良的患者之间存在差异(前景)。这些差异(称为预后标记)有时有助于选择最佳治疗方案。

神经细胞和肾上腺髓质(中央)细胞都是从胎儿神经母细胞瘤发育而来。当正常的胎儿神经母细胞不能成为成熟的神经元或肾上腺髓质细胞时，就会发生神经母细胞瘤。相反，它们继续成长和分化。

神经细胞在出生时可能没有完全成熟。事实上，研究表明，一些3个月以下婴儿的肾上腺中存在少量神经原细胞。它们中的大多数最终成熟为神经细胞或简单死亡，并且不形成神经母细胞瘤。有时，留在年幼婴儿体内的神经细胞会继续生长，然后形成肿瘤。有些甚至可以扩散到身体的其他部位。然而，其中许多肿瘤最终会成熟为神经组织或自行消失。

然而，随着儿童年龄的增长，这些细胞变得不太可能成熟，更有可能长成癌症。当神经母细胞瘤大到可以感觉到或引起症状时，大部分人已经不能自行成熟，除非治疗，否则会生长扩散。

一些神经源性细胞无法成熟和停止生长是由于细胞中的DNA异常。DNA是构成我们基因的每个细胞中的化学物质——是对我们细胞如何工作的描述。我们细胞中的DNA存在于被称为染色体的长串中。

一些基因包含控制细胞生长、分裂成新细胞和死亡的指令。一些帮助细胞生长、分裂或维持生命的基因被称为癌基因。其他在适当的时候减缓细胞分裂或导致细胞死亡的细胞称为肿瘤抑制基因。癌症可能是由开启癌基因或关闭肿瘤抑制基因的DNA变化引起的。这些基因变化可以遗传自父母(有时儿童癌症就是这种情况)，也可能发生在一个人的一生中，因为细胞在体内分裂形成新的细胞。

大多数情况下，神经母细胞瘤细胞会发生染色体改变(例如染色体过多或过少或部分染色体缺失)，从而影响部分基因。科学家仍在试图确定哪些基因受到这些染色体变化的影响，以及这些变化如何影响神经母细胞瘤细胞的生长。

在极少数情况下，神经母细胞瘤似乎是由于父母遗传的基因变化而发生的。ALK癌基因的遗传改变似乎可以解释大多数遗传性神经母细胞瘤病例。少数遗传性神经母细胞瘤是由PHOX2B的改变引起的，PHOX2B是一种通常有助于神经细胞成熟的基因。

然而，大多数神经母细胞瘤不是由遗传DNA改变引起的。它们是儿童早期发育(通常在出生前)发生的基因变化的结果。这些变化只发生在孩子的癌细胞里，所以不会传染给他(她)的孩子。例如，约10%至15%的散发性(非遗传性)神经母细胞瘤具有ALK基因的改变。然而，在许多神经母细胞瘤中，受影响的确切基因仍然未知。

一些基因变化似乎会影响神经母细胞瘤的可能生长率。例如，成神经细胞瘤细胞有时会有称为MYCN的癌基因的额外副本，这通常表明肿瘤将快速生长，更难以治疗。另一方面，NTRK1基因(产生TrkA蛋白)通常在前景更好的神经母细胞瘤细胞中过度活跃。最近，研究人员发现，年龄较大的儿童的神经母细胞瘤细胞更容易发生ATRX肿瘤抑制基因的变化。这种转基因肿瘤往往生长更慢，但也很难治愈。这可能有助于解释为什么年龄较小的儿童患神经母细胞瘤的长期疗效往往好于年龄较大的儿童。

Borage质子中心发现，一些研究人员发现了一些可能导致神经母细胞瘤的基因变化，但这些变化的原因尚不清楚。一些基因变化可能是遗传的。有些人可能有未知的外因，但另一些人可能只是随机事件，有时发生在细胞内部，没有外因。目前还没有已知的与生活方式或环境因素有关的神经母细胞瘤。