(一)疾病的原因

胰腺癌的病因尚不清楚。胰腺癌的发生与吸烟、饮酒、高脂肪高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染和遗传因素有关。近年来的调查报告发现，糖尿病人群的胰腺癌发病率明显高于普通人群。也有人注意到慢性胰腺炎患者与胰腺癌的发病有一定的关系，发现慢性胰腺炎患者中胰腺癌的比例明显增加；与本病的发生有关的因素还有很多，如职业、环境、地理等。

1.吸烟动物实验证明，用酸烟草水喂动物会导致胰腺癌。一组大样本调查结果显示，吸烟者胰腺癌发病率比不吸烟者高1.5倍，且吸烟越高，胰腺癌发病率越高。例如，每天吸一包烟的男性和女性的胰腺癌发病率比不吸烟者高4倍和2倍。以上数据表明，吸烟可诱发部分人群胰腺癌。

2.饮食不当近年来，有学者将胰腺癌的增多归因于饮食结构不当。动物实验证明，高蛋白高脂肪饮食喂养的动物可加速胰腺血管成分的更新，增强其对致癌物的敏感性。国内学者沈奎明确指出，饮食结构与胰腺癌的发生密切相关，吃肉多的人容易患此病。日本学者指出，近年来日本胰腺癌发病率的上升与日本饮食欧化有关。也就是摄入过多的蛋白质和脂肪。有学者认为喝咖啡的人患胰腺癌的几率更大，但尚未得到进一步证实。

3.糖尿病与胰腺癌早就知道，糖尿病人容易患胰腺癌；然而，最近的研究表明，糖尿病患者的胰腺癌发病率是非糖尿病患者的两倍，且有增加的趋势。有人认为是正常人群的2 ~ 4倍，甚至有资料报道其发病率可达消化系统恶性肿瘤的12.4%，但两者之间的真实关系并不清楚。

4.慢性胰腺炎和胰腺癌米卡勒等人早在1950年就注意到了慢性胰腺炎和胰腺癌之间的关系。1960年，Panlino-Netto也指出，只有胰腺钙化的慢性胰腺炎患者存在胰腺癌。1977年，White进一步指出，原发性钙化性慢性胰腺炎只有3例并发胰腺癌，占2.2%。慢性胰腺炎和糖尿病可能与胰腺癌有关。慢性胰腺炎常与胰腺癌并存。根据米卡勒等(1950)报道的100例尸检资料，显微镜下49%显示慢性胰腺炎，84%显示胰腺间质纤维化。因为胰腺癌会引起胰管梗阻，从而导致胰腺炎，所以很难确定两者之间的因果关系。有人认为慢性胰腺炎钙化伴陈旧性钙化可致癌。Panlino-Netto(1960)报道只有胰腺钙化的患者才有胰腺炎和胰腺癌并存的情况。然而，在White(1977)的胰腺炎病例中，只有3%的原发性钙化与癌症相关，此外，胰腺癌偶尔也会钙化。至于胰腺癌和糖尿病的关系，不是很清楚。胰腺癌患者中约有5% ~ 20%伴有糖尿病，其中80%在同一年首次发现糖尿病和胰腺癌。大量的病例也证明，糖尿病患者中有5% ~ 19%的人有胰腺癌，而非糖尿病患者中只有4%的人有胰腺癌，这表明糖尿病患者似乎更容易患胰腺癌。Sommers等(1954)报道28%的糖尿病患者有胰管增生，而对照组只有9%有胰管增生。据推测，癌症可能是在胰管增生的基础上发生的。Bell(1957)报道了32，508例40岁以上男性的尸检。糖尿病患者的胰腺癌发病率是非糖尿病患者的两倍以上。然而，有一些证据表明，胰腺癌和糖尿病之间没有明显的关系。根据Lemass(1960)的研究，胰腺癌合并糖尿病患者没有胰岛细胞破坏的病理改变。部分胰腺癌患者的糖代谢可受到一定程度的损害，这可能是由于胰岛细胞的胰岛素释放受到某种干扰，虽然没有病理改变。也有人认为胰腺癌合并糖尿病没有特殊性。普通人群中糖尿病的发病率也达到10%。

5.基因表达异常与胰腺癌。最近有很多关于胰腺癌的遗传学研究。基因表达异常与胰腺癌的发生密切相关。各种肿瘤的发生与细胞基因的关系是目前研究癌症病因的热点。在所有基因家族中，K-ras基因12位的突变与胰腺癌的发生密切相关，肿瘤抑制基因P53的失活和最近克隆的MTSl也受到影响。因为癌症的发生是一个多因素的过程，可能存在各种癌基因或抑癌基因的激活和失活，与家族遗传不无关系。

1991年，Tada等用PCR检测了12例胰腺癌患者和6例慢性胰腺炎患者，发现12例胰腺癌患者均存在c-ki-ras第12位密码子的癌基因突变。作者进一步指出，C-Ki-ras第12位密码子的改变主要是碱基突变。Tada等在动物实验后提出c-ki-ras的突变位置与致癌因素不同。吸烟者可诱发c-ki-ras 12位点的碱基突变，而二甲基苯并蒽等其他致癌物可引起H-ras基因61位点的密码子突变。Tada在分析了胰腺癌患者的临床情况后，认为c-ki-ras基因的突变与肿瘤的分化程度无关，而与肿瘤的大小有关，从而提示c-ki-ras基因的突变主要促进肿瘤的进展。Lemocene研究发现变化，说明胰腺导管上皮细胞中的c-ki-ras基因先发生变化，即c-ki-ras基因的变化导致胰腺导管上皮细胞癌变，然后癌细胞向外浸润。关于胰腺癌的发生和遗传变化的研究资料很少，很多问题需要进一步研究。

6.内分泌失调胰腺癌的发生也可能与内分泌有关，这是基于男性在绝经前发病率高于女性，绝经后女性发病率更高，与男性相似。有自然流产史的妇女的发病率也增加了。

7.胆汁的作用多年来，人们一直认为胆汁中含有致癌因素，因为胆汁可以回流到胰管，而胰腺组织对致癌因素的敏感程度高于胆管，所以胰腺癌远比胆管癌更常见。同时，在胰腺癌中，暴露在胆汁中的胰头部位较多，癌症发生率较高，且许多癌症起源于导管而非腺泡，也说明这种观点有一定的依据。

(2)发病机理

1.原发性胰腺癌可以发生在胰腺的任何部位，但最常见于胰头。据大量病例统计，胰头的发病率约为胰体尾的两倍，即胰头癌占60% ~ 70%，胰体尾癌占25% ~ 30%；在少数情况下，癌症扩散到整个腺体，很难确定其位置。Bramhall等发现手术治疗的胰腺癌中80% ~ 90%的肿瘤位于胰头。中国抗癌协会胰腺癌委员会最近的数据显示，胰头癌占70.1%，胰体尾癌占20.8%，全胰腺癌占9.1%。

2.胰腺癌的大体病理表现并不一致。胰腺癌中胰腺的一般形状取决于病程和肿瘤的大小。肿瘤小的时候，肿瘤块隐藏在胰腺深处，从胰腺表面看不出来。只是触诊的时候有一种不规则结节的感觉。当肿瘤增大时，胰腺的形状会发生变化，胰腺的头部或尾部可能会出现局限性肿胀。肿瘤和周围胰腺组织之间的界限不清楚。在切片上，胰腺癌肿胀多为灰色或黄白色不规则，或黄白色或灰白色。还有褐色或棕红色出血点或坏死灶。液化癌瘤内可见浑浊的棕灰色粘液性液体，部分呈小囊腔样。胰腺本身常因纤维组织增多而坚实，部分有胰腺萎缩，胰腺内可见局限性脂肪坏死。这可能是由于癌症引起的胰管梗阻、胰管破裂、胰液溢出，导致胰腺局部脂肪坏死。胰腺癌大小差异很大，与病程有关。一般来说，肿瘤的直径大于5厘米。大多数位于胰头的癌组织极其坚硬，癌组织与正常腺体组织无明显界限。有时，这种硬癌可以广泛浸润胰周组织，导致胰腺粘在一团癌组织中，无法识别。但有时癌变组织也可位于胰腺的中央部位，其外观与正常胰腺无异，只是胰头特别硬。切片上可见纤维组织大量增生，腺组织明显减少，难以与慢性胰腺炎相鉴别。

胰腺癌可以起源于胰管、腺泡或胰岛。胰腺癌通常起源于胰管上皮，约占总病例的85%，而它起源于腺泡和胰岛。前者主要发生在胰头，后者常发生在胰体或胰尾。

3.组织学变化。胰腺癌的镜下表现主要取决于腺癌的分化程度。形成高度分化的胰腺管状组织。其细胞以高立方体为主，大小相近，细胞质丰富，细胞核相似，多位于底部，呈极化分布。分化差者可形成各种形状甚至无腺管结构，但变为实性索状、巢状、片状、簇状。细胞的大小和形状各不相同，可以是球形、圆形或多边形。界限不清，细胞核位置不一。细胞核大，染色深，无核仁。胰腺癌的胰管样结构排列不规则，其上皮细胞呈多层排列，细胞核位置不同(图1)。当胰管上皮增生，出现乳头样突起时，就是乳头样结构，称为乳头状胰腺癌。偶见杯状细胞化生和鳞状细胞化生。电镜下可见粘蛋白原颗粒，但无酶原颗粒，均来自较大的胰管上皮细胞。当鳞状细胞变性明显时，称为腺鳞状细胞癌或腺眦瘤。镜下可见不同程度的局灶性出血、坏死和脂肪变性，称为囊性腺癌。如有胰管梗阻，可见胰腺腺泡萎缩和乳头样增生。

4.胰腺癌的病理分期绝大多数胰腺癌(> 80%)起源于导管上皮细胞，其中以胰腺导管上皮细胞一、二级腺癌居多。一些小的胰管上皮细胞可以来自胰腺。来自大、中、小胰管的胰腺癌，因质地坚硬，称为硬癌。起源于胰腺腺泡细胞的胰腺癌很少见，肿瘤柔软多肉。

(1)日本胰腺疾病协会推荐标准(表1):

日本胰腺协会推荐标准为T1 ~ T4，即T1肿瘤直径≤2.0cm，T2∶2.1 ~ 4.0cm；T3∶4.1 ~ 6.0cm；T4 > 6.0厘米.n淋巴结受累；0为无淋巴结受累；N1是胰腺周围淋巴结的受累；N2有继发性淋巴结受累；N3附近区域有三级淋巴结转移。s表示胰腺囊受累:S0表示胰腺囊未受侵，S1表示胰腺囊疑似受侵，S2表示胰腺囊肯定受侵，S3表示胰腺周围器官受侵。Rp腹膜后受累:Rp0表示无腹膜后受累，Rp1怀疑腹膜后受累，Rp2肯定有腹膜后受累，Rp3表示腹膜后严重侵犯。v显示胰周血管受累，主要指门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉受累:V0表示无血管受累，V1怀疑有血管受累，V2肯定受累，V3侵犯严重。日本胰腺癌协会将胰腺周围的淋巴结分为18组，共3个站(图2，表2)。

(2)TNM分期:胰腺癌的病理分期有助于治疗方案的选择和预后评估。TNM分期是常用的。这是2002年UICC和日本最新修订的分期标准。美国癌症联盟(AJCC)分期标准与UICC分期标准大致相同，UICC分期第6版(2002)(表3)。

①T分期:

Tx:原发肿瘤无法确定。

To:没有原发性肿瘤的证据。

Tis:原位癌(包括ⅲ期的pan)

T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm。

T2:肿瘤局限在胰腺内，直径大于2厘米。

T3:肿瘤侵犯胰腺外，但未侵犯腹腔干和肠系膜上动脉。

T4:肿瘤侵犯了腹腔干和肠系膜上动脉(原发病灶无法切除)。

②N分期:

Nx:无法确定局部淋巴结转移。

否:无局部淋巴结转移。

N1:有局部淋巴结转移。

③M分期:

Mx:远传不确定。

莫:没有远距离转移

M1:异地调动

(3)太平绅士分期:第五版(2002年)(表4)。

①T分期:

Tis:原位癌

T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm。

T2:肿瘤局限在胰腺内，直径大于2厘米。

T3:肿瘤侵犯了胆道、十二指肠或其他胰周组织。

T4:肿瘤侵犯以下任何部位——邻近大血管(如门静脉、动脉)，远离胰腺丛或其他器官。

②N分期:

否:无淋巴结转移。

N1:首先阻止淋巴结转移

N2:第二站淋巴结转移

N3:第三站淋巴结转移

③M分期:

莫:没有远距离转移

M1:有一个远程传输。

5.胰腺癌的转移由于其生长迅速，胰腺位于腹膜后，周围有重要的器官。此外，胰腺血管和淋巴管丰富，胰腺无包膜，故早期常发生转移，或直接局部侵犯胰腺，或通过淋巴管和/或血管向远近器官组织迁移。其中，最常侵犯的部位是胆总管、十二指肠、肝脏、胃、横结肠和腹壁主动脉。此外，胰腺癌还可以沿着神经鞘向外扩散，而胰腺恰好位于上腹部许多神经丛的前方，因此癌症往往在早期就侵犯这些神经组织，尤其是腹壁中的神经组织最容易在后期受累。是因为胰腺癌容易直接局部扩散，或者通过淋巴、血管、神经向外扩散，构成了其多样化的临床表现。因此，临床上对于晚期或进展期患者，或因器官、血管、神经的浸润，或因淋巴结转移，往往无法根治性切除。即使可以姑息切除，术后短期内也会有很多患者死于复发。胰腺癌的转移主要通过以下途径:

(1)胰内扩散:胰腺癌早期可穿透胰管壁，以浸润性导管癌的形式向周围胰腺组织浸润转移。显微镜下，癌组织的侵犯大多局限在肉眼判断的距肿瘤边缘2.0 ~ 2.5 cm以内，很少超过3.0cm，因为解剖关系，胰头癌约70%已侵犯钩突。

(2)胰周组织器官浸润:胰腺癌可向周围组织浸润和扩散，胆总管下端受压浸润是一种表现。此外，还有十二指肠、胃、横结肠、脾脏等。也可以是疲劳，但它们不一定穿透胃肠道引起粘膜溃疡。一旦胰体尾癌侵犯腹膜后，可进行广泛的腹膜移植。据中华医学会胰腺外科学分会对62l例胰头癌的统计，胰周组织器官受侵频率如下:胰后50.9%，肠系膜上静脉39.8%，门静脉29.3%，肠系膜上动脉23.8%，十二指肠21.1%，胆管15.3%，横结肠8.9%，胃8.7%，脾静脉5.6%。

(3)淋巴转移:淋巴转移是胰腺癌早期最主要的转移途径。胰头癌的淋巴结转移率为65% ~ 72%，多发生在幽门下、胰头后、胰头前、肠系膜上静脉旁、肝动脉旁、肝十二指肠韧带旁的淋巴结。淋巴结转移率与肿瘤大小和胰周浸润程度无直接关系。约30%的小胰腺癌有淋巴结转移，少数可在第二站出现淋巴结转移。盖娜等研究了8例早期胰腺癌的尸体标本，发现4例T1期有淋巴结转移，4例T2期有淋巴结转移。各组胰头癌的12号淋巴结转移率依次为30% ~ 48%，20% ~ 30%，20% ~ 30%，8%，14a，14b，14c，16% ~ 20%。胰体尾癌主要转移到胰、脾淋巴结，也可广泛侵犯胃、肝、腹腔、肠系膜、主动脉旁淋巴结，甚至纵隔和支气管旁淋巴结，但锁骨上淋巴结不常受累。

(4)神经转移:胰腺癌晚期或中晚期常伴有胰腺后方胰外丛的神经浸润。沿神经丛扩散是胰腺癌转移的独特方式。癌细胞可直接破坏神经束膜，或侵入进入神经束膜的血管周围的神经束膜空间，并沿此空间扩散；或者通过束膜薄弱部位侵犯神经束膜，形成新的转移灶。胰头癌的神经转移多发生在胰头前后、腹腔干、肝总动脉、脾动脉、肠系膜上动脉周围，构成腹膜后浸润的主要途径，也成为腹膜后肿瘤组织残留的主要原因。腹膜后神经周围的淋巴管被浸润引起持续性背痛，在临床上很重要。神经丛转移与胰腺后部组织浸润和动脉浸润程度平行，与肿瘤大小密切相关。据统计，T1肿瘤无胰外丛侵犯，T3肿瘤胰外丛侵犯率为70%。

(5)血行转移和种植转移:大多数晚期胰头癌的主要转移方式，而胰体尾癌早期可有脾血管糜烂。最常见的血液转移是通过门静脉到肝脏，从肝脏经静脉到肺，然后到肾上腺、肾、脾和骨髓。约2/3病例尸检时有肝转移，尤其是胰体尾癌。胰腺癌也常以种植转移的方式在腹腔的大小网膜中扩散。

6.胰腺癌晚期虽然胰腺癌晚期胰腺组织已被广泛破坏，但很少出现糖尿病，因为胰岛细胞可以长期保持完整，甚至正常增殖。偶尔来自胰腺腺泡的癌可分泌大量脂肪酶，可引起皮下或骨髓脂肪组织广泛坏死。有时胰腺癌会伴有体内广泛的血栓性静脉炎。

恶性肿瘤是一个涉及多种因素、经历多个阶段的复杂病理过程。近年来，分子生物学技术的发展加深了对恶性肿瘤发生和演变的分子机制的认识，促使人们从分子水平上探索胰腺癌的本质，并逐渐形成了肿瘤分子病理科。现有研究发现，胰腺癌的发生涉及原癌基因的激活和抑癌基因的失活，其中原癌基因K-ras的激活在胰腺癌中高达90%，被认为是导致胰腺癌发生的独立分子事件。其他基因如肿瘤抑制基因P53、P16、PTEN、BRCA2等。在胰腺癌组织中均有不同程度的失活。