在中央软骨肉瘤的诊断中，临床和影像学资料比其他肿瘤更重要。具有相同组织学表现的软骨肿瘤可为良性或恶性，必须考虑年龄、部位、症状、影像、骨扫描和CT的特征。

中央软骨肉瘤的术前诊断通常很容易，但鉴别诊断涉及大量肿瘤和肿瘤样病变。首先，中央型软骨肉瘤必须与软骨肉瘤相鉴别，特别是与ⅰ级中央型软骨肉瘤和交界性恶性软骨肉瘤相鉴别。软骨瘤通常发生在儿童，成年后停止生长，但多年不变。除非发生病理性骨折，否则软骨瘤无痛，通常大小适中，皮质骨无圆齿状，皮质骨无中断，软组织无肿胀。简而言之，骨软骨瘤除了手和脚的小管状骨外，皮质骨往往保持完整。由于手部软骨肿瘤几乎都是良性的，因此该部位中央软骨肉瘤的诊断应慎重，只有在临床、影像学和组织学表现明确为恶性时才能确诊。相反，由于位于躯干骨的软骨肿瘤往往是恶性的，除非已经证实有其他病变，否则对于这些部位的软骨肿瘤应考虑中央型软骨肉瘤的诊断，可疑病例应进行广泛切除。

在多发性软骨瘤病和软骨瘤病中，软骨瘤可以长到相当大，并且可以在成年后继续生长。以活跃增殖的组织学特征为特征。由于其转变为中枢性软骨肉瘤的概率较高，在成年期，当软骨瘤病的症状和影像发生改变时，应怀疑中枢性软骨肉瘤的可能，应立即进行活检以明确诊断。

典型的(成软骨细胞)骨肉瘤好发于儿童期，中枢性软骨肉瘤在青春期前很少存在。即使在成人中，这两种肿瘤的图像和大体病理也是不同的，但主要差异在于组织学。在骨肉瘤中，即使肿瘤细胞以成软骨细胞为主，也可以发现成骨分化和肿瘤细胞直接产生骨样物质，骨肉瘤中软骨细胞的恶性程度(ⅳ级)高于中央型软骨肉瘤。然而，在一些罕见的病例中，很难甚至不可能通过有限的活检标本做出鉴别诊断。这种情况下，最好是重复活检后再决定是否化疗，特异性标本越来越多。

软骨粘液纤维瘤的大体病理学与中央软骨肉瘤相同。组织学上，软骨粘液纤维瘤的中央分叶状细胞可误诊为I级或II级中央软骨肉瘤，但软骨粘液纤维瘤的婴儿期发生、影像学和典型组织学特征可用于鉴别诊断。