胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤。胰腺癌死亡率高的原因是发现时已是晚期。以美国胰腺癌患者为例，只有20%的胰腺癌患者看病时可以手术切除。40%的患者在诊断时有远处转移。剩余的40%是局部晚期，这意味着这些患者处于可切除或不可切除的边缘阶段，尽管肿瘤是有限的。但即使是可切除的胰腺癌，80%会在术后5年内复发。近年来，医生对转移性胰腺癌患者采用了一种新的联合化疗方案，称为FOLFIRINOX，可以将患者的平均生存期从6个月增加到11个月，仅用吉西他滨。

目前，大量针对胰腺癌的靶向治疗药物正在临床试验中，如针对血管内皮生长因子(VEGF)和表皮生长因子(EGF)的靶向抗癌药物、针对肿瘤环境中免疫系统的肿瘤疫苗等。

近期针对胰腺癌的靶向药物主要有以下几种:

1.EGFR目标:

埃罗替尼，一项III期临床试验表明，与吉西他滨单药治疗相比，埃罗替尼联合吉西他滨可以显著延长胰腺癌患者的总OS。中位OS为6.24和5.91个月，一年生存率分别为23%和17%(P = 0.023)，无进展生存率(PFS)也延长(分别为3.75和3.75)另一项研究表明，厄洛替尼联合吉西他滨可显著增加局部晚期或转移性胰腺癌患者的总体OS，但相关的药物不良反应也增加。

西妥昔单抗(Episode)、Episode对胰腺癌患者无明显影响，相反，药物不良反应发生率较高。

吉非替尼和易瑞沙在胰腺癌的治疗中尚未显示出良好的疗效。

2.HER2目标:

曲妥珠单抗和HER2在胰腺癌标本中的表达水平相对较低。一项多中心II期临床试验研究表明，接受曲妥珠单抗联合卡培他滨和卡培他滨单药治疗组的胰腺癌患者的中位OS分别为6.9和6.0个月，并且在生存期方面没有显著益处。

3.MAPK抗体

许多胰腺癌涉及KRAS基因的突变。相关研究表明，对于对吉西他滨治疗无反应的胰腺癌患者，smetinib的疗效与卡培他滨相似(中位OS分别为5.4和5.0个月)。曲马替尼联合EGFR抗体和HER2抗体可以提高胰腺癌细胞增殖的抑制效率，其机制可能是通过反馈抑制MAPK信号通路，激活酪氨酸激酶信号通路。

4.mTOR抑制剂

MTOR抑制剂依维莫司和替西罗莫司已用于对吉西他滨耐药的胰腺癌患者的II期临床试验，但未发现明显疗效。另一种mTOR抑制剂雷帕霉素尚未被证明对胰腺癌患者有效。

5.IGF红外抑制剂

一项II期临床研究表明，抗IGF-IR单克隆抗体(ganitumab)可以显著延长IGF-I高表达的晚期胰腺癌患者的生存期。甘尼单抗治疗组和空白对照组患者的中位生存期分别为16.0和6.8个月。然而，随后的一项III期临床试验表明，加尼妥单抗联合吉西他滨治疗胰腺癌与单用吉西他滨相比，并没有显著提高患者的生存期，反而增加了药物的不良反应。其他相关研究表明，IGF-IR单克隆抗体(NVP- AEW541)联合EGFR单克隆抗体在胰腺癌治疗中显示出可喜的结果，而另一种IGF-IR单克隆抗体(cixutumumab)联合厄洛替尼和吉西他滨未能延长胰腺癌远处转移患者的生存期。

6.JAK抑制剂

在高血清C-反应蛋白指数(> 13 mg/L)的亚组中，卢佐替尼联合卡培他滨治疗的胰腺癌患者的中位OS显著高于卡培他滨单药治疗组(分别为2.7个月和1.8个月)。因此，卢佐替尼联合卡培他滨可能是转移性胰腺癌患者二线治疗的新选择，大规模的III期临床研究已经开始。

7.血管内皮生长因子，抗血管生成药物

胰腺癌细胞中VEGF的过度表达可能表明预后不良。尽管大多数抗血管生成药物在早期临床阶段建立的胰腺癌模型中显示出潜在的疗效，但它们中的大多数在用抗血管生成药物治疗胰腺癌患者时在临床上是无效的。一些II期和III期临床试验表明，用贝伐单抗联合吉西他滨和厄洛替尼治疗的胰腺癌患者没有生存益处。其他VEGF抑制剂，如阿西替尼和albacept，不能提供生存优势。索拉非尼在临床获益方面并不优于吉西他滨。

8.内皮抑素

内皮抑素是一种内源性血管生成抑制剂，能抑制血管的生长，但不能抑制静止的血管，因此能抑制许多依赖血管生成的实体肿瘤。一项II期研究表明，胰腺癌患者对重组人内皮抑素的反应性较低，但其药物毒性较小。

9.基质金属蛋白酶抑制剂

胰腺肿瘤的微环境主要由广泛的细胞外基质(ECM)成分沉积构成，并促进结缔组织增殖，被认为是药物到达肿瘤的屏障，可能与原发性耐药有关。MMPs是一种锌离子依赖性细胞外基质蛋白水解酶，负责分解结缔组织蛋白。然而，II期和III期研究表明，单独使用MMPs抑制剂或联合吉西他滨治疗胰腺癌没有发现明显的临床益处。即使在与MMPs相关的临床试验中没有获得预期的结果，对MMPs抑制剂的研究仍在继续。

10.DNA拓扑异构酶ⅰ抑制剂

一项II期临床试验显示，伊立替康联合吉西他滨治疗的胰腺癌患者的中位OS为11.8个月(95%可信区间为7.7-15.9)，2年生存率为22%，患者耐受性良好。

1.抑制微小核糖核酸

发现79%的胰腺癌患者存在miRNA-21的过表达，这预示着无淋巴结转移的胰腺癌患者预后不良(miRNA-21高表达和miRNA-21低表达患者的中位OS分别为15.2和27.7个月)。miR-21的表达在对化疗药物耐药的胰腺组织中也很常见，患者对吉西他滨的反应性与其表达水平呈负相关。将针对miR-221和miR-21的反义寡核苷酸导入胰腺癌细胞，可以诱导细胞凋亡，提高患者对吉西他滨的药物敏感性。

从以上研究来看，目前还没有单一的对胰腺癌有显著疗效的靶向药物，但与传统化疗相比，靶向药物表现出毒性更低，耐受性更好。攻克胰腺癌治疗难题的挑战之一是，胰腺癌比其他癌症更有能力逃离肿瘤监测系统，极其复杂的基因突变和癌变机制使得单一靶点治疗困难。

这里的问题是，这些临床试验都有相应的伴随分子检测吗？例如，厄洛替尼是EGFR基因突变，VEGF是VEGF的高表达等。，或者这些都是随机选择的人群使用的靶向药物，不符合肿瘤精准医疗的理念。后续会整理一些案例，就是用NGS检测多个基因突变，跨适应症用药，是否有联合用药成功的案例。