(1)治疗

1.治疗原则和策略目前临床肿瘤学的发展有三个公认的特点:循证医学、个体化和标准化。大型研究单位和合作组织已经建立了淋巴瘤的治疗标准。NCCN提出淋巴瘤可分为:小淋巴细胞淋巴瘤/B细胞慢性淋巴细胞白血病；滤泡性淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；斗篷细胞淋巴瘤；胃麦芽；伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤。并制定了不同的治疗方案。他们特别指出，泄殖腔细胞淋巴瘤的治疗很困难，必须进行适当的临床试验。然而，他们认为抗生素应该是胃麦芽的首选。在淋巴瘤的个体化治疗中，除了病例类型外，还应考虑其他因素。这是年龄、一般情况、血LDH、结外病变和分期等。所谓中高度恶性淋巴瘤国际指数与预后的关系。一定程度上使得淋巴瘤的个体化治疗更具新意。

我们认为，对于恶性淋巴瘤患者，在首次治疗前，应根据一般情况、病理类型、原发病灶部位、临床分期、肿瘤发展趋势等制定综合治疗方案。，中西医结合，局部与全身，扶正祛邪。对于已经接受治疗的患者，还需要根据患者的主客观情况、对既往治疗的反应，分析每个阶段的主要矛盾和次要矛盾，综合治疗。多年的经验表明，重视不同阶段的主要任务，分清主次，辨证施治，是治疗成功的主要前提。

在肿瘤的综合治疗中，我们总的策略是:第一阶段是充分消除致病因素，尽量减少肿瘤负荷；第二阶段是将重点转移到骨髓和免疫功能的重建上；第三阶段是再次强化治疗，将残留的肿瘤细胞减少到少数；第四阶段，提高免疫功能巩固病情，这在淋巴瘤的治疗中非常重要(表4)。自20世纪50年代以来，该病的治疗效果逐渐提高。近年来，通过采取合理、有计划的综合治疗，疗效进一步提高。60% ~ 80%的HD可治愈，50%以上的NHL可长期缓解。这已经成为肿瘤学中一个非常令人鼓舞的领域。

制定治疗计划时应考虑以下因素:

(1)患者的一般情况:恶性淋巴瘤的发展与患者的抗病能力密切相关。从中医的角度来说，注意区分患者的虚实，也是采取适当治疗的前提。

我国许多临床医务工作者从多年的临床实践中认识到，重视患者的内因，强调治疗前的整体观念，治疗过程中注意保护患者自身的抗病能力，治疗后积极给予扶正治疗，调动和提高患者的免疫功能，从而达到良好稳定的疗效，具有重要意义。否则，不当的治疗往往会给患者的身体带来伤害。

(2)肿瘤的病理分类:理想的病理分类应反映肿瘤细胞的增殖分化和机体对肿瘤生长的反应。在某种程度上，病理是目前决定治疗方案的重要因素。如前所述，HD的不同亚型有不同的临床发展规律和不同的预后，因此应适当注意治疗安排。

(3)临床分期:目前临床分期仍是决定治疗方案的决定性因素之一，尤其是放疗。临床上，一个重要的任务就是确定真正属于ⅰ、ⅱ期的患者和侵犯范围。这些患者可以通过局部或区域性治疗治愈。

(4)原发部位:不同的原发部位在一定程度上决定了病理类型和对治疗的反应。比如HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中枢神经系统，而胃原发性淋巴瘤多为MALT，可以用幽门螺杆菌感染相关的抗生素治疗，所以预后较好；

(5)肿瘤发展趋势:反映肿瘤与机体的平衡关系。患者的细胞免疫功能状况是目前的一个重要方面。有些患者虽然是二期，但是发展很快。即使手术是可能的，也不应该草率地进行。相反，他们应该首先开始放疗或药物治疗，然后在肿瘤缩小后考虑手术。

(6)有无巨块:巨块的有无对HD的预后影响很大。肿瘤越大，对化疗和放疗的反应越差，耐药细胞越有可能继续作为复发的根源。

(7)血液中LDH和IL -2受体的水平以及肿瘤细胞中mdr的表达可以决定治疗的结果。

总之，如何安排“攻”与“补”是一个内外因综合分析的问题，如何合理安排全身局部治疗，首先要分析清楚，对于患者来说，是全身播散是主要矛盾还是局部生长是主要问题。应该说，相当一部分淋巴瘤患者，尤其是ⅱ、ⅳ期患者，存在一定程度的免疫功能低下，这一点应该引起注意。国内很多单位的经验是，不仅反对不考虑患者具体情况就给予大面积照射，也反对不分青红皂白的“休克”化疗；对于全身播散的恶性淋巴瘤，先联合化疗，病灶定位后，配合一定剂量的放疗，治疗中及治疗后长期给予扶正中药，往往能达到良好的治疗效果，也有利于患者劳动能力的恢复。

在制定综合治疗方案时，各科室密切配合，共同制定方案:第一次治疗往往是疗效好的关键，所以要仔细讨论，至少要考虑以下几个方面:

①局部和全身治疗的合理应用:对于恶性程度低、相对早期的病例，放射治疗可达到良好甚至根治的效果；如果有全身扩散或晚期病例，应以药物治疗为主。HD倾向于侵犯邻近的淋巴区，但很少侵犯结外器官或组织，因此较大淋巴区的照射效果更好。NHL的扩散往往有“跳站”现象，容易侵犯远处淋巴结或结外器官，所以大多需要全身药物治疗。腹腔内的NHL，尤其是消化道内的NHL，在可能的情况下应手术切除，然后结合其他治疗方法，减少梗阻或穿孔的可能性。

②祛邪扶正相结合:放疗或化疗后，中西医结合扶正包括有效的生物治疗，有利于疗效的巩固和细胞免疫功能的恢复；放疗或化疗联合中药治疗可减轻毒性反应。强调治疗前的整体观念；注意保护患者自身的抗病能力，避免不必要的过度治疗；经过治疗，患者的免疫功能可以得到积极的调动和提高，这在恶性淋巴瘤的治疗中具有特殊的意义。

③诱导、巩固、强化治疗的序贯应用:根据肿瘤增殖动力学观点，肿瘤细胞从1011个减少到109个，临床上表现为完全缓解，肿大淋巴结基本消失。但是，如果没有巩固治疗，在一定时间内会复发。因此，完全缓解后必须依次采取巩固和强化治疗，未达到缓解的患者应尽量达到完全缓解，并对患者进行长期观察和随访，争取治愈。

④具体问题具体分析:应根据患者的各种情况调整治疗方案。应特别注意疾病的发展趋势和身体状况。目前不提倡对一些发展缓慢的HD进行过度强有力的治疗，以免过度抑制患者的免疫功能；对于发展较快的患者，要给予强化治疗，争取早日完全缓解和治愈。此外，对于上腔静脉压迫综合征和骨髓侵犯的患者，应根据具体情况给予特殊治疗。

2.治疗模式淋巴瘤的治疗取得了很大进展，在整个恶性肿瘤中疗效好，治愈率高，但HD和NHL之间存在较大差异，尤其是不同类型的NHL。一般NHL的治疗可以根据一定的原则，请参考表5。

3.几种恶性NHL的综合治疗方案。表6给出了以淋巴结侵犯为主的低、中、高恶性NHL的综合治疗原则和方案，可供参考。

(2)预后

大多数HD可以通过适当的治疗治愈。除了前述的处理原则外，还应注意以下两个方面:

1.复发患者的治疗对于第一次治疗失败或治疗后复发的患者，应采取特殊的强化治疗。这些患者的肿瘤细胞大多具有一定的耐药性，甚至表达多药耐药基因(mdr)和P糖蛋白。因此，无交叉耐药的化疗如ABVD方案和大剂量化疗加自体骨髓移植和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可取得较好疗效。Armitage等人和Carella等人报道，用这种方法治疗的病人有35% ~ 45%能长期存活。造血干细胞输注也取得了一些成果，但长期效果还有待观察。目前认为该类治疗主要适用于首次治疗缓解期未满一年的HD患者，不适用于一般情况差、多病灶、常规化疗耐药的老年患者。

2.治疗的长期并发症由于有效的治疗可使大多数患者长期存活，因此化疗和/或放疗的长期并发症值得关注。比较重要的是:

(1)急性髓系白血病(AML):发病于治疗后2 ~ 10年，可有多种分子生物学异常，尤其是5、7号染色体。目前一般认为:①单一辐射很少引起AML②10年内接受②MOPP 6周期治疗的患者发生AML的风险为1.5% ~ 3.0%；③单独ABVD很少引起AML④有报道认为烷化剂与放疗有协同作用。据NCI统计，在接受MOPP方案治疗的HD患者中，有14例患有AML，其中13例是接受放疗的患者。AML的风险5年内为3%，10年内为10%，治疗后6年为高峰。这组HD患者的AML发病率是正常人的96倍。米兰报道称，12年内接受MOPP治疗的患者中有1.4%患有急性髓细胞白血病。MOPP加放疗为10.2%；15.5%的患者在MOPP抢救前接受了放射治疗。然而，最近的报告显示，这种协同效应并不明显。⑤HD患者AML风险在治疗后10 ~ 12年恢复正常。烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥(刘克宁)、亚硝脲和丙卡巴肼(甲基苄基肼)是导致AML的主要药物。

(2)NHL:长期存活的HD患者发生NHL的报道屡见不鲜。多为中度恶性结外NHL，尤其是消化道B细胞原发性NHL。我院1243例HD中有2例在治疗后6年和12年发生NHL。

(3)其他实体瘤:也有一定程度的增加，尤其是受照射区域如甲状腺癌。由于HD和NHL的疾病类型和生物学行为不同，Ann Arbor分期方法不能准确反映NHL患者的预后。NHL治疗前的许多临床特征与患者的生存时间密切相关，如诊断时的年龄、全身(B)症状、体力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴结和结外受累部位的数目、肿瘤负荷以及是局限期还是晚期。肿瘤生长和侵袭的临床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、肿瘤大小、淋巴结和结外部位的数目、骨髓浸润等。体力和B症状表明患者对肿瘤的反应；体力、骨髓浸润、年龄是反映患者对强化疗耐受性的指标。治疗前，上述因素包括治疗时的肿瘤体积和肿瘤侵犯程度，可作为患者的预后因素。

国际指标:在美国、欧洲和加拿大进行的国际非霍奇金淋巴瘤预后因素研究。结果显示，与存活相关的临床特征包括年龄、LDH、体力、分期和结外病变数目(表7)。

国际上的预后指标是根据上述特征将不同死亡危险因素的患者分为不同的亚组(低度、低中度、高度、高度)。这四个组的5年生存率估计分别为73%、51%、43%和26%(表8)。由于年轻患者和老年患者的治疗方案强度可能不同，60岁或更年轻的患者可能会被选入更强方案的治疗组，因此为60岁或更年轻的患者建立了年龄校正模型(年龄校正国际指数)。在年轻患者中，只有分期、LDH和体力与预后有关。将60岁以下患者分为四个风险组，估计其5年生存率分别为83%、69%、46%和32%。国际预后指标不仅适用于侵袭性NHL，也适用于惰性淋巴瘤。

近年来发现肿瘤细胞增殖、免疫表型、粘附分子表达和真核细胞异常的细胞学和分子学特征与存活时间有关。这一新发现的生物学指标有望最终取代临床特征，对特定亚类患者的基础治疗具有指导意义。

NHL的分子生物学特征是IgH和TCR基因重排和特异性染色体易位。PCR检测特定基因重排或染色体易位的灵敏度可达1/100万，因此可用于进一步评估淋巴系统肿瘤的微小残留病(MDR)，并有助于确定早期复发。MD Anderson癌症中心利用PCR对滤泡性淋巴瘤患者的血液样本进行研究，发现在治疗的3 ~ 5个月内，t(14；18)与阳性患者相比，阴性患者的5年FFS生存率显著增加，PCR(-)为90%，PCR()为40%，P=0.008。对200多例接受自体骨髓移植体外净化骨髓的患者进行净化前后的PCR检测，114例患者有t(14；18)易位，这114例净化前的骨髓标本:PCR阳性，净化后57例阴性，其中只有4例(7%)复发。然而，骨髓净化后PCR阳性的51例患者中有26例(46%)复发。

虽然MRD的分子生物学检查目前尚未用于分期和治疗，但它很可能会影响未来的治疗策略。