(一)疾病的原因

弄清白血病的病因有助于预防这种致命的疾病，但迄今为止大多数白血病的病因不明。白血病的病因复杂，多数学者认为是多种致病因素相互作用的结果。

1.辐射因素电离辐射具有白血病效应，且与剂量呈正相关。放射性白血病有三种类型:①医源性照射(如放射性核素检查或治疗和放射检查或治疗)；②职业暴露(如放射科医务人员、心导管室工作人员等。);③意外辐射伤害等。

中国医学科学院放射研究所对1950年至1980年我国24个省、市、自治区的27011名医用诊断X射线工作者和25782名其他医务工作者的白血病发病情况进行了分析。放射工作人员的发病率是对照组的3.5倍。最高发病率发生在从事放射工作后的10 ~ 14年。在早期X射线工作和开始接触X射线的年龄较小时，患白血病的相对风险最高。白血病的主要类型有急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)和慢性髓细胞白血病(CML)。1940年以前，美国放射科医务工作者的白血病死亡率是非放射科医生的10倍。40年代以后，发病率逐渐下降，这可能与防护措施的加强有关。对上海市309例儿童白血病进行了调查。结果发现，有孕期X射线暴露史的母亲的相对风险略有增加。随着怀孕父亲X射线暴露次数的增加，儿童白血病的风险增加。据报道，强直性脊柱炎和宫颈癌放疗后CML的发病率增加，但Linet等学者观察到23493例宫颈癌放疗后白血病的发病率并未增加。

1945年日本广岛和长崎原子弹爆炸后，幸存者白血病发病率上升。1947-1948年在该地区发现急性髓细胞白血病患者，1950-1957年该地区白血病发病率达到高峰。1951年，这两个地方的白血病发病率分别是非辐射地区的30倍和17倍。距原子弹爆炸中心1000米处，有42.9%的广岛中子射线，而96%的长崎γ射线。广岛的白血病发病率高于长崎，表明中子射线可能具有更强的白血病效应。

白血病的发病率与辐射的暴露时间、部位、频率和剂量有关。短期接触高剂量辐射对年轻人来说更危险。单次全身照射或分次照射可使小鼠白血病发病率比对照组高10倍。

2.病毒因子近年来，由于分子生物学技术和分子病毒学的快速发展，病毒因子在白血病发病中的作用越来越重要。现已证实，C RNA逆转录病毒可引起鸡、鼠、猫等动物的白血病。然而，迄今为止只发现了人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)。HTLV-ⅰ是一种C型RNA病毒，具有传染性，可导致成人T细胞白血病(ATL)。抗HTLV-ⅰ抗体可在ATL患者血清中发现。ATL在日本西南部、加勒比海和中非很受欢迎。1980年，日本在电子显微镜下首次发现了ATL细胞中的病毒颗粒，并确认为一种叫做ATLV的逆转录病毒。在美国，从一个病人的新鲜血清和两个T细胞样白血病细胞系中分离出一种C型逆转录病毒，称为人T细胞白血病病毒ⅰ (HTLV-ⅰ)。后来证实与日本发现的病毒一致。HTLVⅰ型病毒的基因组由9032个核苷酸组成，其基因组序列为5TR-gag-pro-pol-env-px-3LTR。Gag和env基因是htlv-ⅰ结构基因，由gag基因编码的三个核心蛋白(p19、p24、p15)构成病毒核衣壳。Env编码病毒膜糖蛋白gp46和穿膜糖蛋白p21e，它们是病毒包膜的特异性蛋白。

HTLVⅰ的发现是对白血病病毒学的重要贡献之一。在发现ATL的地区，该病毒局部流行，但HTLVⅰ型感染者中仅有1% ~ 2%发生ATL，潜伏期相当长，可能长达10 ~ 30年。HTLV-ⅰ的传播途径还没有完全弄清楚。水平传播途径包括精液传播、淋巴细胞输注、输血、蚊虫叮咬和使用被HTLV-ⅰ污染的注射器针头。此外，它还可以从母亲垂直传递给后代。曾毅调查了我国28个省、市、自治区的10012份血清，有8份血清HTLV-ⅰ阳性，其中日本人3份，中国台湾省人2份，日本人和中国台湾省人的妻子各2份，经常去外国港口的海员1份。在美国，HTLV-ⅰ血清阳性患者大多是那些长期接受血液制品和静脉注射药物的人。

第二种人类逆转录病毒，HTLV-ⅱ，是从一些患有毛细胞白血病综合征的患者中分离出来的，其与恶性血液病的因果关系仍不确定。

3.遗传因素的流行病学研究发现，不同种族的白血病发病率不同，也存在家族性白血病聚集现象。这些都提示白血病可能与遗传有关。例如，如果同卵双胞胎中的一个在10岁前患了白血病，另一个患白血病的概率可达20%。但也有人认为不能排除某些相同的白血病因素。偶尔，一个家庭中会出现2例或2例以上的同类型白血病。一些常染色体隐性遗传疾病，如先天性毛细血管扩张性红斑综合征(Bloom综合征)、范可尼贫血、毛细血管扩张性共济失调等，常伴有染色体不稳定，易患白血病。其发病率可达0.5% ~ 1%。其他易患白血病的先天性疾病包括唐氏综合征和X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)。

4.化学因素某些化学物质也可引起白血病，其中某些治疗药物，尤其是化疗诱发的白血病，也称为继发性白血病和药物治疗相关白血病(MTRL)。

(1)化疗药物:烷化剂一般被认为是导致白血病的药物。患者通常在接受这些药物化疗后4 ~ 6年发病，发病率为6% ~ 12%。AML是白血病最常见的原因。卡巴肼和亚硝脲也是白血病常用的化疗药物。但柔红霉素、阿霉素、平阳霉素、甲氨蝶呤等药物很少引起白血病。

(2)乙基亚胺及其衍生物:乙基亚胺及其衍生物，即乙基双吗啉、ICRF-154和ICRF-159，是一类治疗肿瘤和银屑病的药物。在英国，通过用ICRF-159治疗结肠癌和牛皮癣，首次证实了它的致白血病作用。目前，该药继发白血病已引起广泛关注。回顾性收集叶辉地区22例银屑病患者。11例患者接受双吗啉治疗3-84个月，平均总剂量170.82克，其中3例发生急性白血病(M3型2例，M2型1例)，2例发生骨髓增生异常综合征(MDS)。然而，迄今为止，乙基亚胺及其衍生物诱发白血病的机制尚未阐明。王永征等研究发现，乙基二吗啉可引起染色体畸变和纺锤体断裂。杨燕中的等同性研究发现，乙亚胺对动物有微核作用，其作用随剂量增加而增强。

(3)苯等化学物质:长期、大范围的职业接触苯，常导致骨髓增生减少，有时可进展为白血病。Infante等人发现，1940年至1949年接触苯的美国工人患白血病的风险是正常人的5倍，患粒细胞白血病和单核细胞增多症的风险是正常人的10倍。苯和甲苯都是重要的溶剂。随着社会的发展，日常生活中的接触日益增多。在全国人口普查中，石化地区白血病发病率较高，值得关注。

(4)其他:氯霉素、保泰松、磺胺类等能抑制骨髓的药物可诱发继发性白血病。上海309例儿童白血病中，34%有服用氯霉素史。早期继发性白血病患者常伴有骨髓增生异常综合征，细胞遗传学检查常显示5、7、8号染色体异常。氯霉素在国外已被禁用，我国也已限制使用氯霉素。目前，氯霉素引起白血病的相关报道很少。此外，临床上已有报道西咪替丁可引起白血病。

(2)发病机理

研究白血病的发病机制可以为白血病的早期发现和早期阻断其发生发展过程提供依据，同时可以从其发病机制中寻求新的治疗策略。目前认为白血病的发生是多阶段的，不同病因引起的白血病发病机制不同。通常是理化因素先引起单细胞突变，然后遗传易感性和免疫力低下、病毒感染、染色体畸变等激活癌基因，使部分癌基因失活，抗凋亡基因过度表达，最终导致突变细胞凋亡。现在，一些被深入研究的机制描述如下。

1.白血病前期细胞和白血病干细胞急性白血病细胞的生长特点是造血细胞在婴儿期克隆性增殖，恶性克隆无限复制增殖，但转化的阶段不尽相同。AML的一些恶性细胞来自未分化的干细胞。此时，在粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞中存在与白血病细胞一致的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)同工酶。然而，在其他AML中，只有粒细胞和/或单核细胞显示克隆性增殖，表明恶性转化始于粒细胞-单核细胞阶段。ALL发生时，髓系细胞无恶性标记，提示ALL细胞至少不是来源于最早的造血干细胞，而是来源于部分分化的造血祖细胞。

在AML细胞免疫表型的研究中，发现部分AML细胞表达不止一个系列的细胞抗原，表明AML起源于具有多向分化潜能的干细胞。由于参与转化或进展的基因不同，白血病干细胞是AML的不同亚型，具有不同的分化特征。然而，一些学者发现急性早幼粒细胞白血病(APL)t(15；17)(q22；Q2)PML-rarα融合基因不存在于CD34 CD38-中，而是存在于成熟造血细胞阶段的CD34 CD38细胞中。这表明最早的造血干细胞不参与APL的进程，是AML恶性转化机制的特例。PML/RARα是APL的关键分子基础。严重免疫缺陷小鼠(SCID)的白血病起始细胞(SL-IC)是最原始的白血病干细胞。将SL-IC接种于NOD/SCID小鼠，小鼠可发生AML。大约2%的细胞仍然保持CD34-CD38-特征，并且SL-IC被扩增至少30倍。而大多数AML细胞为CD34、CD38、CD33细胞，表明SL-IC具有分化潜能。SL-IC能产生AML-CFU形成细胞、CD34-CD38和相对分化的白血病细胞。SL-IC虽然分化能力有限，但否定了之前AML细胞分化被完全阻断的观点。

在大多数情况下，白血病患者正常红系、髓系和巨核细胞造血功能的抑制是由白血病细胞的过度增殖引起的。但对于少数骨髓增生异常低的急性白血病患者，上述原因不足以解释正常造血抑制现象；这些患者异常的细胞或体液免疫可能是正常造血抑制的机制。总之，白血病患者的骨髓中仍然存在正常的造血干细胞，有效的化疗可以最大限度地减轻肿瘤负担，从而解除对正常造血干细胞增殖分化的抑制，逐步恢复正常造血。

2.染色体异常在白血病发病中的作用。自20世纪70年代以来，通过细胞遗传学方法发现许多染色体异常与白血病亚型有关。随着分子生物学技术在血液学中的广泛应用，有可能在分子水平上进一步探讨白血病的发病机制。迄今为止，虽然正常造血细胞恶性转化的确切原因和机制尚未完全阐明，但大量研究证实，一些肿瘤反复出现高度一致的染色体异常，其染色体断点涉及以前已知或新的原癌基因，从而证实染色体异常在肿瘤发生机制中起重要作用。染色体异常是核型异常、染色体数目或结构异常，结构异常包括易位、倒位和缺失。例如，伴有嗜酸性粒细胞增多症的AML亚型急性粒单核细胞白血病(M4Eo)的特征性异常核型为16号染色体倒位inv(16)。CML的特征性细胞遗传学改变是9号染色体和22号染色体之间的易位，即t(9；22)(q341；q11).几乎所有的B淋巴细胞白血病都与染色体易位有关。例如c-myc基因与免疫球蛋白重链和轻链基因的易位，如t(7；14)、t(8；2)、t(8；2)易位。由于c-myc转录调节蛋白的高水平或异常增加，导致B细胞的生长失控。此外，位于染色体11q23的基因MLL是一个容易涉及染色体易位和缺失的区域。与MLL易位的染色体带有30多条，包括AFXl(xq13)，AF1p(1p32)，AFlq(1q21)，AF6(6q27)，AF10(10p12)和AFl7(17q21)。这些基因要么参与编码新的转录因子，要么具有不同细胞因子的共同序列。

染色体数目改变是白血病的另一个重要遗传异常，如占总数的40% ~ 70%。目前，染色体数目异常引起白血病的机制尚不清楚。可能的机制是:①某些隐性基因的表达导致细胞生长和分化的调控失控；②具有原癌基因潜能的基因表达异常；③某种基因的过度表达导致细胞的异常增殖和分化。

3.细胞癌基因和抑癌基因在白血病中的作用。细胞原癌基因在生理条件下参与调节人体细胞的生长和发育。在病理条件下，原癌基因可通过基因扩增、染色体易位、插入和点突变而被激活转化为癌基因，使细胞获得永生和恶性增殖的能力，在白血病等肿瘤的发生中起重要作用。

基因易位是白血病最常见的发生。易位对原癌基因的影响主要表现在以下两个方面:①原癌基因与T细胞受体或免疫球蛋白基因相连并被后者激活，例如8号染色体的c-myc基因和14q32的Ig重链基因易位T(8；14)、c-myc基因的转录发生改变，c-myc基因的错误表达导致c-myc-MAX二聚体的过量形成，从而导致下游靶基因的转录，导致白血病的发生。②原癌基因被置于另一个强表达基因的控制之下，使其常被表达或异位。最具代表性的是CML的Ph染色体，即t(9；22)(q34；q11).从9号染色体艾贝尔森原癌基因abl易位到22号染色体断点集中区(bcr)。bcr-abl融合基因产生异常的8.5kb RNA，编码210kD融合蛋白p210。与正常ABL基因产物p145相比，p210具有异常高的酪氨酸激酶活性，可磷酸化GAP、GRB-2、SHC、FES、CRKL等多种酶底物，刺激造血祖细胞异常增殖。研究表明，bcr-abl融合基因在体外可引起正常细胞的肿瘤转化，将bcr-abl融合基因转染小鼠骨髓细胞可导致类似CML的血液学改变。再比如急性早幼粒细胞白血病(APL)的标志染色体是t(15；17)(q22；Q21)，17号染色体上的视黄酸受体α(RARα)基因与15号染色体上的早幼粒细胞白血病(PML)基因融合。PML-RARot融合蛋白的过表达可明显失活RARα等核受体的功能，可能与早幼粒细胞的分化有关，从而阻断细胞的分化成熟。AML t(8；21)易位是最常见的核型异常之一，形成AML1-ETO融合蛋白。目前认为这种融合蛋白主要是通过。ETO基因的多个结构域与核受体转录辅抑制因子(N-COR)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物相互作用，以显性负性模式阻断AML1的转录激活，从而阻断造血细胞的分化。1)在白血病中起重要作用。此外，AML1-ETO还能抑制转录因子PIZF的功能，使正常情况下被PLZF抑制的基因得到释放和表达。还能激活癌基因bcl-2的转录，可能通过抗凋亡途径参与M2b白血病的发生。

点突变是激活细胞中原癌基因的另一种方式。例如，在人类白血病中，ras基因的点突变常发生在密码子12、密码子13和密码子61。突变引起p21蛋白肽链氨基酸的取代，影响p21蛋白的主要构象，因此不能随着GTP水解成GDP而失活，保持激活状态，导致细胞大量增殖和恶性转化。在白血病的发生中，20%以上的AML含有ras基因的激活，所有亚型均可出现。

肿瘤抑制基因是人类基因组中的正常成员。其功能是诱导细胞的终末分化，维持基因的稳定性，负调控细胞的生长和分化。抑癌基因失活也是白血病发生发展的重要环节。在生理条件下，细胞在特定的时间和地点死亡，称为细胞程序性死亡。

虽然癌基因与人类白血病有关，但仍然没有足够的证据来解释其在白血病中的作用。动物逆转录病毒和在实验条件下激活的类似癌基因可以转化体外培养的血细胞，并在易感动物中诱导白血病，这一事实强烈表明癌基因可能在人类白血病中起重要作用。

4.其他线粒体DNA(mt-DNA)在白血病发病中的作用越来越受到重视。白血病细胞中线粒体的形态、结构和功能异常，几乎有一半是白血病的发病机制之一。此外，在体外细胞培养中，功能障碍的程度、以髓系白血病为特征的造血障碍的程度与体内疾病进程之间的关系并不明确。