(一)疾病的原因

近年来，学者们对病变组织中的沉积物进行了详细的化学分析和研究，发现所有淀粉样沉积物中85% ~ 95%为纤维，是淀粉样蛋白的前体蛋白，溶于水和离子强度较低的缓冲液，分子量在4000 ~ 25000 DA之间。到目前为止，已经鉴定了20多种淀粉样前体蛋白(表1)。这些蛋白质的一级结构是不同的，它们可以以溶解或纤维的形式存在。在纤维形态上，X射线衍射显示这些淀粉样纤维具有共同的核心结构，即垂直于淀粉样纤维长轴的反平行β片层结构。因此，有学者认为淀粉样变是蛋白质的二级结构疾病。还发现这些蛋白不仅具有病因学意义，而且与临床表现、相关疾病、治疗和预后有直接关系。因此，建议临床医生在确立淀粉样变的诊断后，进一步分析淀粉样沉积物的化学成分。以下是淀粉样变性病的一些主要前体蛋白。

淀粉样蛋白轻链衍生蛋白(AL)是来源于单克隆免疫球蛋白轻链或其部分片段的异常结构蛋白，分子量为5,000 ~ 16,000 da，可随尿液排泄。轻链最常见的成分是Lamda(λ)型轻链，少数是Kappa(κ)型，前者约为后者的两倍。研究发现，并非轻链的所有片段都具有相同的淀粉纤维形成特征，其中可变区ⅴ λ与淀粉样变性的关系最为密切。而且，ⅴ λ单克隆免疫球蛋白的患者更有可能肾脏受累，与骨髓瘤关系不大。患者沉积的轻链成分90%含有恒定区的序列，因此可以特异性结合恒定区的抗轻链血清可用于临床检测此病。对于另外10%沉淀不含恒定区的患者，可用抗λ链或抗κ链抗血清进行检测。AL蛋白引起的淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变，可并发B细胞克隆的浆细胞病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症等。近15%的a1型淀粉样变患者伴有骨髓瘤。AL淀粉样变患者多为恶性程度较低的单克隆免疫球蛋白病。通过诸如浓缩尿的免疫固定等敏感方法，可在86%的患者尿中发现单克隆成分。

AA蛋白(AA)来源于血清淀粉样蛋白A (SAA)，是循环急性期的反应物。其分子量为4,500 ~ 9,200 da，纤维肽链亚基由76个氨基酸N端片段组成。SAA是一种高密度脂蛋白，在肝脏中合成。在炎症开始时，由肝脏产生的SAA蛋白和C-反应蛋白的血液浓度同时增加。SAA蛋白的产生受细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的调节。本迪特等人。报道AA蛋白的氨基酸组成和氨基末端氨基酸残基与al蛋白不同，氨基酸残基顺序为精氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-或丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-。这种AA蛋白缺少半胱氨酸和苏氨酸成分，脯氨酸和缬氨酸的含量也很少，证实了AA蛋白与免疫球蛋白无关。AA诱导的淀粉样变性可见于任何急性期持续产生血清反应物的患者，如继发于慢性炎症的淀粉样变性、家族性地中海热、Muckle-Well综合征等。

淀粉样甲状腺素运载蛋白转运体(A-TTR)是沉积在疾病如家族性淀粉样多神经病(FAP)、家族性淀粉样心肌病(FAC)和玻璃体淀粉样变性中的淀粉样纤维。目前，TTR分子的127个位点中至少有70个与淀粉样变相关的突变，其中最常见的与FAP相关的突变是30位的缬氨酸被蛋氨酸取代，而122位的缬氨酸被与FAC相关的异亮氨酸取代。应该注意的是，在一些老年人中，涉及心脏的系统性淀粉样变性病是由血液中正常和固有的甲状腺转运蛋白的长期存在引起的，野生型甲状腺转运蛋白作为淀粉样物质沉积在心肌和其他组织中，这被称为老年系统性淀粉样变性病(SSA)。

淀粉样载脂蛋白AI (AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分。目前，其淀粉样变的前体蛋白有10种，其中7种是单碱基替换，其他变体有插入或缺失。该病为常染色体显性遗传病，临床上以内脏淀粉样变为特征，主要表现为心肌病变和多发性神经病。肝脏病变也广泛，但肝功能良好，肾脏损害明显。他们中的大多数最终发展成肾衰竭。

淀粉样蛋白-纤维蛋白原α链(AFib)突变体编码淀粉样纤维，已知四种突变体与疾病有关。其中两个是移码突变，包括密码子524的第三个碱基缺失和密码子522的缺失，导致密码子554的精氨酸被亮氨酸取代。在其他突变中，526位的谷氨酸被缬氨酸取代。临床表现为遗传性肾淀粉样变性病，但家族史不明显。大多数患者在中年出现蛋白尿或高血压，4 ~ 10年进展为慢性肾功能衰竭。

淀粉样β2微球蛋白(A-β2M)是MHCⅰⅰ型分子的恒定链，分子量约为12,000 Da。在所有有核细胞中表达，并在正常循环中游离。可被肾小球过滤，被近曲小管重吸收和分解。β2微球蛋白淀粉样变于1980年首次报道，且发生于长期血液透析患者。长期透析，尤其是血液透析，导致血液中β2-微球蛋白积聚，透析器清除的β2-微球蛋白较少。积聚的β2-M沉积在腕关节附近的尺神经和肌腱内，受累骨骼出现囊性变。临床表现主要是腕关节的运动障碍，逐渐累及其他关节。

除上述蛋白原纤维外，组织淀粉沉积均含有一些非纤维成分，主要包括刚毛淀粉样P成分(SAP)、载脂蛋白E、硫酸肝素蛋白聚糖等。

SAP蛋白是一种细胞质糖蛋白，是一种分子量为23，500 Da的非纤维状淀粉样蛋白。由肝细胞产生，仅在肝细胞内分解，循环半衰期为24小时。它与SAP C-反应蛋白具有同源结构，但在炎症期间血液中SAP的浓度不会增加，这与SAA蛋白不同。SAP具有特定的五聚体结构和阳离子配体结合位点。单体可以以钙依赖的方式与配体结合。在淀粉样变过程中，血清中SAP保持较高浓度，提示SAP可能参与淀粉样变的发病过程。SAP五聚体的结构可以结合淀粉样蛋白，抑制其降解。SAP基因敲除小鼠证明SAP促进淀粉样变，无SAP时淀粉样蛋白沉积率明显下降。静脉注射纯化的SAP能选择性结合淀粉样沉积物，已应用于临床。放射性标记的SAP用于定位和定量淀粉样变性病患者的淀粉样沉积物。

载脂蛋白E存在于所有淀粉样变患者的淀粉沉积物中。载脂蛋白E4与阿尔茨海默病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高危遗传因素，但其致病机制尚不清楚。硫酸肝素蛋白聚糖是一种基底膜成分，也存在于所有淀粉样沉积物中。目前，其病理功能尚不清楚。一种能与之结合的阴离子硫酸盐，能减少豚鼠获得性淀粉样变性的淀粉纤维沉积，将来可作为有效的治疗药物。

(2)发病机理

1.淀粉样变可能与免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织变性分解有关，但现在认为是一组蛋白质沉积所致。这些组蛋白具有共同的特征，并且这些蛋白质的过度生产有助于它们的沉积，特别是在伴有多发性骨髓瘤的AL淀粉样变患者中。

2.在继发性淀粉样变和家族性地中海热中，急性期合成的部分血清AA载脂蛋白可沉积为AA淀粉样蛋白；在β2-M引起的淀粉样变中，β2-M血清水平的升高是由于过量产生或分泌减少或降解，但沉积与血清水平无关。有人认为，血清中β2-M水平的升高，足以在组织中积累引起淀粉样变。长期血液透析患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下:

(1)尿毒症血液透析患者肾功能丧失，肾小球滤过的β2-M减少，血液中β2-M的蓄积增加。长期使用一般透析器进行血液透析，因为仿铜膜和纤维素膜对β2-M的清除非常少。如使用PAN膜、聚砜膜或碳酸二甲酯膜透析器，对流去除Aβ2-M的量增加，Aβ2-M在膜表面的吸附增加，使血液中Aβ 2-M水平下降。

(2)透析液和透析膜内毒素污染可激活单核巨噬细胞和淋巴细胞，导致白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、转化生长因子(TGF)等细胞因子增加，释放到骨基质和软骨中，促进Aβ2-M在骨中沉积而致病。它们比甲状旁腺激素更能促进骨吸收。

3.在某些淀粉样蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白中，由于单个氨基酸的取代，沉积蛋白与正常类似物不同，因此认为沉积可能与肽序列改变导致分子生化特性改变直接相关。在AL型淀粉样变中，沉积的轻链往往是原轻链的水解片段，偶尔也是原轻链。

4.由于淀粉样物质沉积的可能介质发生了部分突变和分解，在β2-M沉积中，参与的蛋白质比正常的β2-M更具酸性和糖基化，糖基化的β2-M可引起TNF-α、IL-1和单核细胞趋化性的短暂升高。

5.诚然，所有的淀粉样蛋白往往都沉积有氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)。淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。