(一)疾病的原因

现已证明，鸡、鼠、猫、牛等多种动物的恶性淋巴瘤均可由病毒引起。在人类中，虽然多年来一直认为淋巴瘤的一些临床表现如发热、多汗、白细胞增多等在很多方面与感染相似，但直到近几年才证明某些淋巴瘤确实是由病毒引起的。

大多数关于淋巴瘤病因学的研究都是从高危地区或高危人群开始的。

1.首次证实伯基特淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非，这种疾病主要发生在3-12岁的儿童中，与某些气候条件有关，可占当地儿童肿瘤的一半以上。只有5%的病人年龄超过20岁。虽然世界其他地方也有零星患者，但都是罕见病例。细胞生物学技术证明，在98%的伯基特淋巴瘤肿瘤中可发现EB病毒基因组，但散发性伯基特淋巴瘤中仅15% ~ 20%含有EB病毒。疫区患者均为EB病毒外壳抗原抗体阳性，且滴度较高。壳抗原阳性的儿童患这种肿瘤的风险是对照组的30倍。一些猿感染EB病毒可引起类似伯基特淋巴瘤的恶性淋巴增生性病变。因此，目前认为该病是非洲儿童在婴儿期受到严重、持续的EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，导致B淋巴细胞恶性增殖的结果。目前认为蚊子传播的疟疾只是辅助因素。疟疾感染改变淋巴网状系统，易受病毒的癌变。B细胞的感染由T淋巴细胞控制，病毒的核蛋白(如EBNA-2、EBNA-3)和膜蛋白(如LMP-1)可诱导B细胞增殖。

爱泼斯坦-巴尔病毒感染在血液透析患者中也很常见，但两者之间的关系仍不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌和传染性单核细胞增多症有关。文献中有很多报道认为HD可以与后者共存，也可以发生在以前的传染性单核细胞增多症患者身上。最近的研究发现，50%的R-S细胞通过PCR技术在其表面带有爱泼斯坦-巴尔病毒基因，其外壳RNA在混合细胞类型中最常见。因为国内淋巴瘤和EB病毒的关系，也受到了关注。由于我国是EB病毒的高感染区，正常人群中EB病毒感染率很高。

另一个重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因学。早在1987年，Gallo等人就从蕈样肉芽肿的一个肿瘤组织中分离出了C型RNA病毒，称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒(HTLV-1)。这是一种非常特殊的逆转录病毒，核心是单链RNA，有包膜。病毒有三种结构蛋白:核心蛋白、包膜蛋白和酶蛋白(包括病毒聚合酶和逆转录酶)。Gall等人证明它与法国学者Montagnier分离出的艾滋病病毒(人类获得性免疫缺陷病毒，HIV)密切相关。到目前为止，这种病毒(HTLV)已经从近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离出来，并且被认为是一种高度特异性的病毒。同时，日本学者根据成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查发现，四国南部和九州高发，发病高峰在夏季。患者多从事农、渔、林业，过去因营养条件差，常患热带病等因素。据认为，这可能与病毒和/或丝虫病感染有关。他们还独立分离出RNA病毒，并将其命名为ATLV。像HTLV一样，ATLV也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因子。然而，通过大量的血清学研究，在中国T细胞淋巴瘤与HTLV-1(或ATLV)之间并没有正相关关系。到目前为止，中国只有4例HTLV 1型(或ATLV)病例报道。

病毒引起淋巴瘤的详细机制还不完全清楚。该病毒的复制与一种反向激活因子(tax)的产生有关，该因子诱导REL基因的表达并使细胞增殖。使细胞恶性转化还需要其他因素。高发区很多人感染HTLV-1，但只有少数人有T细胞淋巴瘤。因此，包括遗传因素在内的支持宿主因素可能起着重要作用。

2.免疫抑制性淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植需要长期用药抑制免疫机制的患者淋巴瘤发病率明显高于一般人群，且原发性结外疾病较多，一组报道高达69%。此外，中枢神经系统的侵犯(28%)远高于一般淋巴瘤患者(1%)。使用的免疫抑制药物对淋巴瘤的发生也有影响。在以环磷酰胺为基础的方案中，淋巴瘤占原发性癌症的26%，并且发生较早。然而，只有11%的患者接受了伊马扎平治疗。在抗CD3单克隆抗体阳性的患者中，淋巴瘤占第二原发癌的64%。另一个被广泛关注的事实是，许多原发性免疫缺陷和获得性免疫缺陷(艾滋病)患者也容易患淋巴瘤和其他肿瘤。尤其是EB病毒感染的患者，淋巴瘤的发病率更高。

3.细菌感染近年来有报道称，幽门螺杆菌(Hp)不仅可引起慢性胃炎和胃癌，还可引起胃淋巴瘤的高发。一些患者的淋巴瘤在抗生素治疗后可以缩小。美国一些权威机构，如NC-CN，近年来已将抗生素治疗确定为黏膜相关淋巴瘤(MALT)的首选。这是第一个用抗生素治疗肿瘤的例子。

4.环境因素美国早年有报道称，由于中西部农民使用农药和杀虫剂，淋巴瘤发病率比正常人群高出数倍；在美国海军中，曾经油漆船只和接触氟的退伍军人中，淋巴瘤的发病率也很高，但很难解释其机制。可以肯定的是，原子弹受害者、接受过1Gy以上辐射的广岛居民和因脊椎炎接受过辐射治疗的患者中，淋巴瘤的发病率是正常人的两倍。临床上，接受过放疗和化疗的HD患者，第二原发癌数量明显增加，尤其是大细胞淋巴瘤，常侵犯消化道。

5.其他先天性免疫缺陷疾病，如毛细血管扩张性共济失调、维-阿二氏综合征、切迪亚克-海二氏综合征等。，常并发恶性淋巴瘤。其他长期用免疫抑制药物治疗的所谓“免疫炎症性”疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征(SJ gren’s syndrome)、免疫性溶血性贫血等，也可并发恶性淋巴瘤。14号染色体长臂(Q)易位也与恶性淋巴瘤的发生有关。此外，人们早已知道，长期使用某些药物(如苯妥英钠、甲基苯丙胺等。)也会诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤病因学的研究表明，许多因素与该病的发生有关，其具体过程和详细机制有待进一步阐明。

(2)发病机理

1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制由于淋巴细胞的分化阶段不同，不同阶段的肿瘤细胞可出现在受侵淋巴结或淋巴组织中。在同一个病变中，可能存在低分化的肿瘤细胞或更成熟的分化细胞。随着疾病的进展，恶性淋巴瘤的组织学类型可能会发生变化，如结节型到弥漫型。

增生的肿瘤组织可能有单一细胞成分，但由于原始多能干细胞可以向不同方向分化，有时会有两种以上或两种以上的细胞成分。

近年来，由于单克隆抗体和免疫组织化学的广泛应用，使得区分不同分化阶段的T和B淋巴细胞成为可能。

发生在被膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴细胞淋巴瘤。所有其他T细胞淋巴瘤来自CD4阳性的成熟T细胞，包括成人T细胞淋巴瘤(ATL)、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、大多数所谓的外周T细胞淋巴瘤(国际工作分类中的弥漫性大细胞、免疫母细胞和混合淋巴瘤)和超过一半的T细胞慢性淋巴母细胞白血病。还有一些外周T细胞淋巴瘤，将近一半的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些T-γ淋巴增生性疾病，CD8阳性。

b细胞淋巴瘤特异性抗体较少，但有表面免疫球蛋白表达。最早的B细胞表面有CD10和CD19的表达，细胞内有末端转移酶和重键基因的重组。后来细胞表达CD20，细胞质内产生μ重键、K轻键基因重组、λ轻键基因重组和末端转移酶缺失。这些代表发育中的前B细胞阶段。当细胞失去CD10的表达后，它们变成表面有IgM表达的不成熟B细胞。后来，在细胞表面表达CD21受体(C3d)的膜上产生IgD和IgM。B细胞的所有发育阶段都受到抗原的刺激，免疫球蛋白基因在受到抗原刺激后被激活并分泌。此后，细胞失去CD21、CD20和表面免疫球蛋白，浆细胞标记物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是滤泡中心B细胞的发育过程，恶变后成为淋巴细胞性淋巴瘤。

滤泡中心B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动受T辅助细胞的调节，但也有一些未知的B淋巴细胞。套细胞区的b细胞受T细胞的影响似乎相对较小。这些细胞都是CD5阳性，这是一个完整的T细胞标志物，似乎与免疫球蛋白无关。

大多数急性淋巴细胞白血病来自前B细胞，伯基特淋巴瘤和白血病来自IgM表面阳性的未成熟B细胞，大多数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟或活化的B细胞。巨球蛋白血症(Waldenstrom综合征)和多发性骨髓瘤来自分化的末期。CD5在慢性淋巴细胞白血病中表达，CD5和CD10在弥漫中分化淋巴瘤中表达，这可能表明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的B细胞。

一些淋巴瘤的免疫表型和临床表现仍然令人困惑。弥漫性大细胞淋巴瘤可能是最不均匀的，它可以来自B细胞，T细胞和组织细胞。因此，这些患者的预后并不完全取决于临床分期。成人T细胞淋巴瘤从免疫表型上来说来源于成熟T细胞，但临床表现非常凶险，来源于未成熟T细胞的淋巴母细胞性淋巴瘤。这些都需要进一步研究，尤其是不同基因的作用。

2.霍奇金淋巴瘤的发病机制大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常，因病例而异，克隆内异常具有异质性，提示染色体不稳定性。许多病例显示异常的14q，类似于B细胞淋巴瘤，但罕见的t(14；18)的异常。两个研究小组应用荧光原位杂交(有或无荧光免疫表型)，发现所有霍奇金淋巴瘤病例中的RS细胞均表现出克隆值异常。在早期的报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现了Bcl-2重排，而在其他实验室中没有发现。此外，Bcl-2重排也在高反应性组织中发现，如反应性扁桃体。EBV相关转化蛋白能上调培养细胞Bcl-2，进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤的关系。关于Bcl-2过度表达的免疫组织化学研究是不一致的。但Bcl-2的表达似乎与组织学、EBV()或t(14；18)与易位无关。背景细胞中可能存在Bcl-2表达的增强，它在霍奇金淋巴瘤的发病中并不发挥重要作用。然而，一个研究小组应用细胞遗传学分析证实肿瘤细胞中存在Bcl-2重排，但t(14；18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中发现了一种新的细胞凋亡抑制剂Bcl-X(L)。94%的霍奇金淋巴瘤Bcl-X(L)阳性，大多数RS细胞高表达。非霍奇金淋巴瘤中的低表达率(