(一)疾病的原因

辐射会增加慢性粒细胞白血病的发病率。与其他人群相比，广岛和永孝原子弹爆炸幸存者、接受脊柱放疗的强直性脊柱炎患者和接受放疗的宫颈癌患者的CML发病率明显较高。长期接触苯和化疗可导致慢性粒细胞白血病，这表明一些化学物质也与慢性粒细胞白血病有关。CML患者HLA抗原CW3和CW4的频率增加，表明它们可能是CML的易感基因。虽然有家族性CML的报道，但CML的家族聚集性非常罕见。此外，在同卵双胞胎的其他成员中，CML的发病率没有增加。CML患者的父母和子女都没有CML特征性Ph染色体，说明CML是一种获得性白血病，与遗传因素无关。

(2)发病机理

1.起源于造血干细胞的慢性粒细胞白血病是起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其主要证据有:①慢性粒细胞白血病慢性期可有红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞、单核细胞和血小板增多；②CML患者的红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体；③在G-6-PD杂合子女性CML患者中，红细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞/嗜碱性粒细胞、单核细胞和血小板表达相同的G-6-PD同工酶，而成纤维细胞或其他体细胞可检测到两种G-6-PD同工酶。④各分析细胞的9号或22号染色体异常结构一致；⑤分子生物学研究表明，22号染色体断点变异只存在于不同的CML患者中，但在同一患者的不同细胞中断点是一致的；⑥X连锁基因位点多态性和失活模式的分析也证实了CML是单克隆造血。

2.髓系祖细胞功能异常相对成熟的髓系祖细胞具有明显的细胞动力学异常，如分裂指数低，DNA合成期细胞少，细胞周期延长，核质发育不平衡，成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞长。3H自杀试验显示，只有20%的CML集落处于DNA合成期，而正常人的这一比例为40%。CML原虫和早幼粒细胞的标志指标低于正常人，而中晚期早幼粒细胞的标志指标与正常对照无显著差异。造血集落培养显示CML骨髓祖细胞的增殖能力不同于外周血祖细胞。与正常对照组相比，骨髓中CFU-GM和BFU-E的数量通常增加，但也可能正常或减少，而外周血可增加至正常对照组的100倍。长期培养Ph阳性CML患者骨髓细胞发现，培养数周后，培养基中可检测到Ph阴性祖细胞，已证实主要是由于CML造血祖细胞的粘附功能异常。

3.分子病理学1960年，Nowell和Hungerfor描述了与CML相关的Ph染色体，这是首次发现与特定人类肿瘤相关的非随机染色体异常。1973年，Rowley首次证实在CML中发现的Ph染色体(22q-异常)为t(9；22)(q34；Q11)染色体易位。1982年，ABL基因被克隆到9q34骨折区。1983年，证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上，与22q11断裂区的一个叫BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

(1)ABL基因:原癌基因c-abl位于q34，在物种发育过程中高度保守，编码一种在所有哺乳动物组织和各类细胞中普遍表达的蛋白质。c-abl的长度约为230kb，包含11个外显子，着丝粒的5’端。基因的第一个外显子有两种形式，外显子1a和1b，所以有两种不同的c-abl mRNA。第一个称为1a-11，长6kb，包括外显子1a-11。另一个叫1b，从外显子1b开始，穿过外显子1a和第一内含子，连接外显子2-11。这两种abl的RNA转录编码两种不同的abl蛋白，分子量为145000。序列分析显示。C-abl属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族。除了激酶片段，该基因还有SH2和SH3片段，它们在信号转导蛋白的相互作用和调节中非常重要。c-abl的特点是在C端有一个大的非催化片段，它包含一个重要的DNA和细胞骨架结合序列和一个参与这种信号转导的区域。正常p145ABL穿梭于细胞核和细胞质之间，主要位于细胞核内，酪氨酸激酶活性低。p145ABL的活性和细胞内定位由整合素调节，整合素连接细胞骨架和细胞外基质。现有研究表明，至少在纤维细胞中，ABL激活需要细胞粘附。因此，ABL可能通过将整合素传递到细胞核，在粘附和细胞周期信号之间起到桥梁作用，参与细胞生长和分化控制。

(2)BCR基因:BCR基因位于22q11，长130kb，有21个外显子，从5’端开始到中心粒。BCR mRNA有两种不同的转录模式，4.5kb和6.7kb，编码一种分子量为16万的蛋白p160 BCR，具有激酶活性。p160 BCR的C端与ras相关GTP结合蛋白p21的GTP活性相关。

(3)bcr-ABL基因:位于9q34的c-abl基因容易定位于22号染色体，bcr基因位于22q11形成bcr-ABL融合基因。迄今为止，在CML患者中发现了三种bcr断点簇，即m-bcr、M-bcr、u-bcl和六种BCR-ABL融合转录模式。b2a2、b3a2和b2a3分别对应编码蛋白为p210的M-bcr和编码蛋白为p190和u-bcr的ela2。

在小鼠模型中已经证明BCR ABL可以引起CML。BCR-ABL融合蛋白位于细胞质中，具有非常高的酪氨酸激酶活性。通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键调节蛋白的磷酸化状态，激活多种信号转导通路，如激活参与细胞增殖和分化调节的Ras信号通路，使祖细胞数量增加，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增。BCR-ABL作用的另一个机制是改变正常整联蛋白的功能。正常造血祖细胞粘附于细胞外基质，这种粘附是由祖细胞的细胞表面受体，特别是整合素介导的。BCR-ABL干扰β1整合素的功能，导致CML细胞的细胞粘附功能缺陷，使未成熟细胞释放到外周血，迁移到髓外部位。

近来，对CML发病机制的研究取得进展:①体外培养发现BCR-ABL可通过抑制凋亡延长CML祖细胞的因子非依赖性生长时间；②反义寡核苷酸下调BCR-ABL的表达可能通过增加细胞对凋亡的敏感性来抑制小鼠白血病细胞的生长，特别是减少CML患者早期祖细胞集落的形成和CML样细胞系的细胞增殖；③表达BCR ABL的、转化的、非因子依赖的和致瘤的小鼠造血细胞通过上调bcl-2增加其对凋亡的敏感性。当bcl-2表达被抑制时，BCR-ABL阳性细胞变得依赖于因子且不致瘤。上述实验结果表明，BCR-ABL抑制细胞凋亡，导致髓系细胞不断扩增，这是CML的另一个发病机制。

(4)急变机制:细胞遗传学研究发现，80%的AP或BP CML患者存在继发性染色体异常，最常见的异常依次为8、Ph、i(17)、19、21和-Y。约80%的急性髓细胞白血病(AML)患者存在非随机染色体异常，其核型常为超二倍体，最常见的异常为8，8常与i(17)、Ph、19等其他染色体异常同时出现，其次为Ph、i(17)和-Y，约30%的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者存在继发性克隆性染色体异常，常为染色体丢失，从而表现为亚二倍体或结构异常。常见的异常有Ph和-Y，8很少见，i(17)尚未见报道，-7和14q与ALL特异相关。虽然一些研究发现急性CML中N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增加，但发生率极低。Rb基因在急性CML患者中也很少改变。Sill等发现p161NK4A基因纯合性缺失与CML ALL相关。CML急性突变的分子机制主要通过p53基因来研究，20% ~ 30%的AML患者存在p53基因的结构和表达异常。CML p53基因改变的特点是:①以基因重排和突变为主；②主要见于急性粒化，急性淋巴细胞变性少见；③p53突变常见于17P异常患者；④p53突变可导致CML粒细胞缺乏症。最近有关于钙调素基因甲基化程度、端粒长度和端粒酶活性与CML突变关系的报道，但其意义有待进一步阐明。