(一)疾病的原因

病因不是很清楚，和很多因素有关。大多数学者认为，这种疾病是由含有IgA的循环免疫复合物在肾脏沉积引起的。复合物中的抗原可能与病毒、细菌、或被呼吸道或胃肠粘膜感染的食物中的某些成分有关。

(2)发病机理

1.发病机制由于IgA、C3和(或)IgA、IgG沉积于肾组织，IgA肾病是一种免疫复合物肾炎，其发病机制与IgA免疫异常密切相关。目前，相关研究已深入到IgA分子结构水平。

(1)免疫球蛋白A的结构和特点:IgA是一种重要的免疫球蛋白，约占血清总免疫球蛋白的15.2%。血清IgA 80%以四链单体形式存在，单体间的连接靠二硫键和J链稳定。根据α重链的抗原性，IgA可分为两种血清型，即IgA1和IgA2。

血清中以IgA1为主要亚型，占80% ~ 90%，IgA2仅占10% ~ 20%。IgA1的铰链区长度是IgA2的两倍，可分为IgA2m (1)和IgA2m(2)。虽然血清IgA2的浓度只有IgA1的1/4，但分泌物中IgA 2的浓度与IgA1相当。在IgA2m(1)结构中，α链和轻链之间没有二硫键，但轻链和α链之间有二硫键。

另一种形式的IgA，称为分泌型IgA(SIgA)，存在于人体外部分泌物中，如唾液、泪液、肠道分泌物和初乳等。分泌型IgA不同于血清型。它是一个具有J链和另一个外分泌成分(SC)的二聚体分子，构成(IgA)2-J-SC复合物。血清型为(IgA)2-J..

j链由137个氨基酸组成，分子量为1500，是一种酸性糖蛋白。含有8个胱氨酸残基，其中6个与链中二硫键的形成有关，2个与α链的连接有关。已知α链C端有18个额外的氨基酸残基，J链通过α链C端的第二个半胱氨酸残基与α链相连。两者都由浆细胞产生，分泌时连在一起。

SC由粘膜组织或分泌腺中的上皮细胞合成，通过二硫键与人s IgA的两个单体IgA之一相连。SC是由549 ~ 558个氨基酸组成的多肽链，分子量约70000，含糖量高达20%。多肽链中有五个同源区域，每个区域由104和114个氨基酸组成。这些同源区在三维结构上与Ig相似。目前已知与α链的连接位于Fc区，但具体位置尚不清楚。SIgA的构型可能是:①堆叠的Y形排列；②端对端排列，两个IgA通过Fc α区连接，形成双Y形结构。

局部浆细胞产生(IgA)2-J通过:① IgA-J-SC在上皮细胞基底侧面与SC结合后形成，转移到囊泡顶面分泌；②(IgA)2-J通过淋巴管进入血液循环，与肝细胞表面的SC结合，再通过肝细胞的囊泡机制进入胆道，最后进入肠道。

血清IgA的末端连接可以形成末端开放的多聚体，一个明显的特点是多聚体大小的不均一性。20%的血清IgA以多聚体形式存在，沉降系数为10s、13s、15s。此外，IgA易于与其他蛋白质形成复合物，这都是由于α链的氨基酸残基易于形成分子间二硫键。IgA分子结构的这些特征在IgA肾病的发病机制中具有重要意义。

(2)肾小球系膜区IgA沉积:在IgA肾病中，IgA沉积的方式与肾小球的病理改变平行。IgA在系膜区的沉积伴随着系膜增生，而在毛细血管上的沉积则伴随着血管内皮的改变。

引起IgA沉积的病理因素包括:①抗原从黏膜进入体内，刺激IgA免疫系统。抗原成分包括微生物、食物(卵清蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。②异常的IgA免疫反应导致高分子量多聚IgA的形成。③抗原结合多聚IgA通过静电(λ链)、受体(恐惧)或与纤连蛋白结合沉积于肾脏。现已发现，血清中的IgA-纤连蛋白复合物是IgA肾病的特征。④其他IgA清除机制(如肝脏)受损或饱和。

现有研究表明，IgA肾病肾小球内沉积的IgA主要是多聚-λ-IgA1，IgA肾病患者血清IgA1、多聚-IgA和λ-IgA1水平可升高。患者B细胞存在β-1，3-半乳糖基转移酶(β-1，3GT)缺陷，导致IgA1铰链区O-糖基化过程中末端连接半乳糖减少。这种变化可能影响IgA1与肝细胞上的寡唾液酸受体(ASGPR)的结合，从而影响IgA的清除，增加IGA1与肾组织的结合。

Harpel等人利用原位杂交技术研究了IgA肾病肠粘膜中合成多聚IgA的必需成分J链mRNA的表达减少，而骨髓中的表达增加。此外，扁桃体中PIgA1的产生也增加了。由于PIgA在扁桃体中的产量远低于粘膜和骨髓，所以沉积在肾组织中的PIgA可能主要来自骨髓，而不是扁桃体和粘膜。

(3)IgA肾病免疫异常:对IgA肾病体液免疫和细胞免疫的广泛研究表明，IgA肾病患者存在免疫异常，包括:

①自身抗体:Fornesier等在肾病患者血清中发现了针对肾系膜细胞大分子成分的抗体。此外，还有抗基底膜ⅰ、ⅱ、ⅲ型胶原层粘连蛋白、醇溶蛋白等成分的抗体。在一些患者的血液中也发现了IgA-ANCA。IgA肾病肾移植后，40% ~ 50%的IgA肾病病变病例在移植肾中再现。这些数据都表明，自身抗体在IgA肾病的发病中起着重要的作用。

②细胞免疫:研究表明，细胞免疫功能紊乱在IgA肾病的发病中也起着重要作用。IgA特异性抑制T细胞活性的降低导致B淋巴细胞合成IgA的增加。T辅助细胞(Th)的数量在IgA肾病活动期也增加，因此Th/Ts在活动期增加。具有IgA特异性受体的t细胞称为Tα细胞，Tα细胞可以增加IgA的产生。发现IgA肾病患者尤其是肉眼血尿患者的Tα明显升高，Tα辅助细胞明显增多，导致IgA合成增加。

③细胞因子和炎症介质:多种细胞因子参与免疫系统的调节，包括淋巴因子、白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子和多肽生长因子。这些细胞因子在正常的免疫功能中起着重要的作用，在异常情况下，它们还会导致细胞因子网络的失衡，造成免疫损伤。在系膜细胞增殖过程中，细胞因子和炎症介质(补体成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等。)发挥重要作用。

④免疫遗传学:已有家族成员相继患IgA肾病的报道，提示遗传因素在IgA肾病中起重要作用。关于IgA相关的HLA抗原位点也有不同的报道。Bw35常见于欧美，DR4常见于日本和中国。另据报道，DRWl2在中国北方汉族中最为常见。此外，还有关于B12、DR1、IL-RN.2等位基因和ACED基因型的报道。

2.病理变化:光镜下可见肾小球系膜增生，从局灶性、节段性增生到弥漫性系膜增生不等。部分系膜增生严重的患者可见系膜附着，形成节段性双轨。有时也可见节段性肾小球硬化、毛细血管塌陷和气球样粘连。一些病变严重的患者可能出现玻璃样变性、整体硬化、毛细血管袢坏死和新月体形成。Masson染色显示系膜区大量嗜酸性沉积，具有诊断价值。IgA肾病肾小球毛细血管袢ⅰ、ⅲ、ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白表达明显增加，系膜区ⅰ、ⅲ型胶原表达也明显增加，多数患者肾小管基底膜ⅳ型胶原表达也增加。

电镜下可见系膜细胞和间质有不同程度的增生，系膜区沉积有许多电子致密物质，皮下也可沉积一些致密物质。近年来有报道称肾小球基底膜的超微结构也发生了改变，约10%的IgA肾病有基底膜变薄。尚不清楚是继发性改变伴薄基底膜疾病还是IgA肾病。

世卫组织对这种疾病的病理分类:

(1)ⅰ级:光镜下大部分肾小球正常，少数部位有轻度系膜增生伴(不伴)细胞增生，称为微小改变，无小管和间质损害。

(2)ⅱ级:小于50%的肾小球有系膜增生，很少硬化、粘连和小新月体，称为轻度病变，无小管和间质损害。

(3)ⅲ级:局灶节段性肾小球肾炎甚至弥漫性肾小球系膜增宽伴细胞增生，偶有粘连和小新月体，称为局灶节段性肾小球肾炎。偶见局灶性间质水肿和轻度炎性细胞浸润。

(4)ⅳ级:所有肾小球均表现为明显的弥漫性系膜增生和硬化，并伴有不同程度增生的细胞不规则分布，常可见废弃肾小球。不到50%的肾小球有粘连和新月体，称为弥漫性系膜增生性肾小球肾炎。有明显的肾小管萎缩和间质炎症。

(5)ⅴ级:与ⅳ级相似，但更严重，有节段性和/或球形硬化、玻璃体变性和气球样粘连。50%以上的肾小球有新月体，称为弥漫性硬化性肾小球肾炎。肾小管间质损害比ⅳ级更严重。