(1)治疗

1.西医治疗一直是一个棘手的问题，因为其疾病谱广，临床表现、严重程度、病程各异，治疗方法对疾病的效果难以评价。最近，我们发现了一种量化病变后的客观评估方法。这些指标包括测量“皮肤厚度”、“肺功能”、“心脏收缩功能”、“肾功能”。

(1)治疗原则:

①早期诊断和治疗有助于防止疾病进展。原理是扩血管、抗纤维化、免疫抑制、免疫调节，但没有特效药。

②硬皮病的治疗主要集中在血管异常、免疫异常和纤维化三个方面。

(2)血管疾病的治疗:由于雷诺氏现象往往是硬皮病的先兆，所以应首先治疗血管异常。雷诺氏现象的治疗应控制或减少寒冷和情绪波动引起的血管痉挛，预防指尖缺血性溃疡的发生。

①一般治疗:患者不宜吸烟，以免血管痉挛。避免使用会加重病情的药物，如β受体阻滞剂。用棉手套和厚袜子做好手脚保暖，多穿点衣服，防止躯干受冷刺激产生的反射效应。旋转上臂，改善血液循环。

②针对血管、改善微循环的药物:改变血小板功能的阿司匹林、双嘧达莫作用不大。酮色林是一种组胺拮抗剂，可降低雷诺现象的发生频率和严重程度，改善指尖溃疡的预后，但对皮肤增厚或内脏器官损害无影响。伊洛前列素是一种前列环素类似物，是一种治疗雷诺现象和指尖溃疡的新药。尼群地平是一种钙通道阻滞剂，是一种有效的血管扩张剂。血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利和依那普利能有效控制高血压和早期肾功能不全。改善微循环的药物有丹参、右旋糖酐40(低分子右旋糖酐注射液)，对皮肤硬化、关节僵硬、疼痛有一定疗效。

A.秋水仙碱，可通过成纤维细胞影响前胶原的转运和分泌，但临床效果不明显。肥大细胞稳定剂酮乙酸可以预防大鼠硬皮病，但在SSc患者中进行的双盲试验未能显示任何疗效。

B.其他改善微循环的药物:如尿激酶静脉滴注、妥拉唑林口服、甲基多巴口服、曲克芦丁(维脑路通)等。有一定的疗效。

C.中药制剂:如丹参注射液250ml含丹参16g，每日1次，静脉滴注，每15天1次，连续或间断使用2 ~ 3个疗程。同时也可配合口服脉管炎片(原名复春片)，其主要成分为乳香、没药、郁金，每次2.4g，每日3次，可口服。当患者处于月经期时，可暂停服用，以免月经量过多，月经后再继续服用。

采用前列腺素E1、丹参注射液、脉管炎片联合治疗，每15天为1个疗程，每2-3天为2个疗程，共2-3个疗程。发现联合治疗具有协同作用，可减少皮肤的硬化范围，恢复皮肤的弹性和张力，软化皮肤，捏皱，张口吞咽困难，雷诺现象，手指溃疡等。

D.外科治疗:洋地黄交感神经切除术用于治疗只有一个或两个手指缺血的人。腰交感神经切除术用于治疗下肢严重雷诺氏现象，颈交感神经切除术用于治疗上肢雷诺氏现象。但有报道称这种手术持续时间短，容易复发，所以现在很少使用。

(3)免疫调节疗法:

①糖皮质激素及免疫抑制药物:糖皮质激素虽不能控制疾病的进展，但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害及肺间质疾病的炎症期有一定疗效。联合免疫抑制药物可提高疗效，减少糖皮质激素用量。泼尼松30 ~ 40 mg/d，1个月后下降，维持在10 ~ 15 mg/d时随着临床症状的改善而下降，皮肤水肿患者每日应用泼尼松20 ~ 30 mg可减轻水肿。但糖皮质激素不能长期使用，因为它不能阻止本病的进展，大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生，诱发肾危象。适用于患有炎性肌病或心包炎的硬皮病患者。

双盲对照试验发现苯丁酸盐和氟尿嘧啶对SSc无效。甲氨蝶呤和环孢素A(CsA)在少数人的试验中有效，但CsA的肾毒性限制了其应用。

②免疫抑制药物:激活的免疫系统在刺激系统性硬化症患者血管损伤和纤维化中起重要作用，其最大的损伤效应可能发生在疾病早期。因此，有些人认为免疫抑制药物，如苯丁酸氮芥、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素A和硫唑嘌呤，应用于细胞和体液免疫明显异常的患者。据报道，环磷酰胺联合糖皮质激素或血浆置换可改善呼吸困难，提高疗效，减少糖皮质激素用量。有人认为环孢素A有助于硬皮病的治疗，但由于其肾毒性，应用受到限制。

(4)抗纤维化治疗(结缔组织抑制剂):一旦出现纤维化，很难治疗。目前，还没有一种安全有效的方法可以在不破坏器官或组织结构支架的情况下去除不溶性交联胶原纤维的过度生长。有人主张应尽早使用抗纤维化治疗，但此类药物起效较慢，一般主张与免疫抑制药物联合使用以提高疗效。对于局限性硬皮病，如果没有内脏损害，就不需要抗纤维化治疗。常用的连接组织抑制剂有:

青霉胺是一种免疫调节药物。因其能干扰胶原蛋白的交联，被广泛用于SSc的治疗，对抑制皮肤硬化和内脏损伤有一定作用。口服0.5 ~ 1.0g/d，1 ~ 3年即可达到疗效。疗效与病程、疗程、药物总量有关。大规模回顾性研究发现，应用2年后，增厚皮肤明显改善，5年生存率较未治疗组明显提高。几年后对该药物的重新评估证实了这一结论。此外，IFN-γ可以下调成纤维细胞的增殖，减少胶原蛋白的产生。

①青霉胺(D-青霉胺):青霉胺在治疗硬皮病中有两个作用:一是影响胶原的生物合成，因为胶原分子中有很多醛基，相邻胶原分子的醛基发生缩合，使胶原链交联形成胶原纤维。青霉胺能与这些醛基结合，阻断胶原链之间的交联，从而抑制新胶原的成熟和稳定，激活胶原酶，降解已形成的胶原纤维，减少可溶性胶原向不溶性胶原的转化。其次，青霉胺具有免疫抑制作用，在体外可以抑制T淋巴细胞的活性。美国Steen报道了1993年和1982年分别用青霉胺治疗152例和73例硬皮病的对比研究。发现治疗2年后皮肤硬化可明显改善，5年生存率明显高于对照组，达80%。其他学者已经观察这种治疗15年了，并报告了类似的结果。

青霉胺的使用应从小剂量开始，逐渐增加，开始时每日250mg，以后每2 ~ 4周增加每日剂量125mg，直至750 ~ 1000 mg/d，一般维持每日剂量500 ~ 1000 mg。要达到最佳吸收效果，饭前1小时或饭后2小时服用2 ~ 3年，效果较好。能明显改善皮肤增厚、硬化和营养状况，降低肺和其他器官受累的发生率，提高存活率。青霉胺常见的副作用包括骨髓抑制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲不振、皮疹和发热。用药期间，患者应每月进行血常规和尿常规检查。

②α-和γ-干扰素:α-和γ-干扰素在体外能抑制皮肤和滑膜成纤维细胞的胶原合成和增殖。作为胶原合成的抑制剂，IFN-γ比IFN-α更有效，但IFN-γ可以在体外激活巨噬细胞，在成纤维细胞和内皮细胞中表达MHC-ⅱ抗原，增加IL-2R和IgGFc受体的表达，增加内皮细胞中ICAM-1的表达。据报道，19例硬皮病患者用干扰素治疗3年，ⅰ型胶原合成明显减少。但其长期疗效有待进一步验证。

③秋水仙碱:秋水仙碱通过影响胶原代谢治疗硬皮病。一方面通过破坏成纤维细胞骨架中的微管形成来抑制胶原蛋白的生成，另一方面通过增加胶原酶活性来阻止胶原蛋白的堆积。每日剂量0.5 ~ 1.5毫克，持续3个月至数年，对雷诺氏现象、皮肤硬化、食管病变有一定疗效。主要副作用是腹痛、腹泻、脱发、性腺抑制、恶心呕吐。如可明显减轻腹泻或给予β-半乳糖苷酶缓解症状。

④积雪草苷:这是从植物积雪草中提取的有效成分，国外商品名为羟基积雪草素。能抑制成纤维细胞的增殖和活性，抑制结缔组织的基质和纤维成分，软化结缔组织。用法为每日20 ~ 40mg，分次口服，或肌肉注射20mg，每周2 ~ 3次，1 ~ 3个月见效，可消除组织水肿，软化硬化皮肤，缓解关节疼痛，促进溃疡愈合。

(5)内脏器官受累的治疗:

①肺部病变:肺间质纤维化和肺动脉高压仍是系统性硬化症死亡的主要原因之一。

A.肺间质纤维化:糖皮质激素联合环磷酰胺可改善肺功能。对30例经肺活检证实的纤维肺泡炎患者进行分组治疗。一组仅用大剂量泼尼松(60mg/d)，一个月后减量。另一组用小剂量泼尼松(20mg/隔日)和环磷酰胺治疗。对患者随访一年，发现两组均有半数患者对治疗有反应，其用力肺活量(FVC)或一氧化碳弥散功能(DLCO)较治疗前提高了15%。然而，一些接受大剂量泼尼松治疗的患者在几年后出现肾衰竭。目前不提倡大剂量激素治疗。免疫抑制药物联合血浆置换治疗可以改善肺功能。此外，青霉胺维持治疗一定时间也能控制肺纤维化。一旦出现大范围的肺部病变和纤维化，往往很难通过治疗明显改善肺功能。如果治疗能稳定病变，就是对治疗的最佳反应，不应视为无效治疗。

B.肺血管疾病:肺血管疾病包括两个方面:一是可逆性肺血管收缩，二是不可逆性闭塞性疾病。后者很难有效地治疗任何血管扩张剂。短期观察报告提示维拉帕米、肼屈嗪、酮色林、硝苯地平治疗肺血管疾病有效，中期观察提示硝苯地平和卡托普利更有效。有报道称，24小时连续静脉应用PGE1对重度原发性肺动脉高压有治疗作用，前列环素的治疗效果也在观察中。提示卡前列素每4 ~ 8周脉冲治疗5天可保持肺动脉压稳定，持续静脉应用卡前列素24小时可能对晚期肺部病变有一定疗效。但其潜在的并发症是可能加重因全身血管阻力下降而导致的心输出量不足。吸氧治疗可以暂时缓解低氧血症和肺动脉高压患者的症状，改善肺血管阻力。据报道，华法林治疗可以提高原发性肺动脉高压患者的生存率。

②肾脏疾病:在某些情况下，肾脏疾病仍是威胁硬皮病患者生命的最严重并发症。如果能够进行早期合理的治疗，仍然可以取得较好的预后。硬皮病患者最典型的肾脏表现是急性或亚急性高血压性肾危象。大剂量糖皮质激素治疗会增加硬皮病患者发生肾危象的风险。因此，泼尼松的每日剂量不应超过20毫克。对于高血压患者，控制血压、适当降压、避免血容量剧烈变化、维持肾灌注压至关重要。血压可以通过高剂量的血管紧张素转换酶抑制剂来控制，如开搏通、依那普利或喹诺普利。也可使用钙通道阻滞剂或多沙唑嗪，在最初48小时内使收缩压和舒张压降低2.68kPa(20mmHg)，最终使舒张压维持在10.66 ~ 12 kPa (80 ~ 90 mmHg)。静脉输注前列环素有助于微血管损伤的治疗，且不加重高血压。肾活检有助于确定诊断，估计损伤程度，排除同时存在的肾小球肾炎和其他疾病。血液透析、腹膜透析或肾移植可用于治疗不可逆的肾危象或缓慢发作的完全终末期肾衰竭。有时急性肾危象经治疗可恢复，可持续2年以上，可停止透析。据报道，在治疗肾危象后，皮肤硬化也减少，特别是在那些通过透析治疗的患者中。原因可能是循环中免疫介质的清除或失活，也可能是疾病的自然好转。

③心脏病:有研究认为冠状动脉反复痉挛可引起心脏纤维化。尼卡地平、双嘧达莫和卡托普利的应用能改善心肌灌注，长期应用是否能减轻或预防心功能不全还需进一步验证。血管紧张素ⅱ还可导致心肌肥厚，并通过刺激胶原合成诱发间质纤维化，使心肌收缩力和弹性降低。因此，血管紧张素ⅱ受体拮抗剂可用于治疗系统性硬化症的心脏并发症。

④胃肠道病变:对于食管蠕动减少、反流性食管炎患者，告知不要一下子暴饮暴食，避免饭后平卧。使用质子泵抑制剂，如奥美拉唑，每次20mg，每日两次，口服，可缓解症状。也可以使用能增加食管蠕动的药物，如甲酞普兰。这些药物可增加食管下括约肌的张力，促进食管排空，从而减少食管反流。肠蠕动可以用长效生长抑素类似物醋酸奥曲肽或胃动素兴奋剂红霉素治疗。有效的抗生素可以用来治疗肠道功能障碍。给肠道吸收不良的患者补充营养，包括维生素、残留少的食物、中链甘油三酯等。便秘患者应多吃富含纤维素的食物。

⑤关节和肌肉病变:肌肉骨骼受累的治疗:常见的关节和腱鞘受累可使用非甾体抗炎药，但疗效较其他结缔组织疾病差。在SSc早期，腱鞘炎引起的筋膜摩擦非常疼痛，限制了关节活动。有时需要加小剂量的氢化可的松(皮质醇)激素或镇痛麻醉剂。对于腱鞘炎患者来说，加强早期体育锻炼结合物理治疗是非常重要的。因为这种治疗非常痛苦，所以有时需要镇痛药来帮助患者参与最大量的活动。腕管综合征常出现在SSc早期。用腕托夹治疗是有效的。有时可以使用局部皮质醇注射。皮质醇可以用来治疗肌炎。小剂量糖皮质激素能有效控制关节和肌肉的炎症和疼痛。对于炎性肌病(不同于多发性肌炎)，糖皮质激素可以单独使用，也可以与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂联合使用。

⑥皮肤对症处理:皮肤应少接触水，使用含羊毛脂的润肤剂，保持皮肤湿润。有明显毛细血管扩张的患者可以用激光治疗。皮下钙沉积可用丙磺舒或乙二胺四乙酸钙(EDTA)治疗，可溶解和防止皮下钙沉积。目前有人认为盐酸地尔硫卓也有效。如果出现局部皮肤溃疡，应注意预防感染和抗炎治疗。

⑦雷诺现象的治疗:戒烟、避免感冒、保暖、生物反馈锻炼对预防雷诺现象有效；当症状严重或并发指尖溃疡时，应使用血管扩张剂，尤其是钙通道阻滞剂尼群地平。因为尼群地平可以松弛血管平滑肌，所以在双盲对照试验中发现它对降低雷诺现象的频率和严重程度非常有效。

手指溃疡可以用消毒剂浸泡手指来治疗；用抗生素软膏包裹溃疡，然后用绷带包扎。感染的溃疡应该口服抗生素治疗。对于未感染的大溃疡，应穿两端封闭的衣服；对于深部感染，应对腐烂组织进行手术清创，并静脉注射抗生素。如果无效，可以进行手术切除。

2.中医治疗

(1)辨证论治:本病以寒凝、湿热、血瘀、痰阻、脉络不通为标志；以肺脾肾阳虚气虚为主；虚实夹杂是主要表现。

(1)寒邪阻络，肺卫失宣:

主要症状:四肢冰凉，手脚冻得发白发紫，面部或皮肤肿胀，并逐渐变硬，或咳嗽、发热恶寒，或胸闷气短，舌苔白薄，脉弱或涩。

治疗:益气宣肺，通脉散寒。

处方:黄芪桂枝五物汤，麻黄附子细辛汤。

黄芪25克、白芍25克、桂枝15克、炙麻黄15克、制附子15克、生姜15克、大枣10枚、细辛3克、王不留行10克。

加减:皮肤水肿加白芥子15g、土茯苓25g、浙贝母15g；皮肤变硬后，加入皂角15g、土鳖虫15g、僵蚕15g、刺猬皮15g。

②寒凝、脾肾阳虚:

症状:四肢冰冷，手足皮肤白紫，面部或四肢皮肤硬而薄，伴有倦怠乏力，头晕目眩，腰酸，腹胀或吞咽困难，舌质淡，苔白，脉细或迟。

治疗:温肾散寒，健脾化浊，活血通络。

处方:阳和汤。

熟地25克，白芥子15克，鹿角胶15克，肉桂15克，* * * 15克，王不留行15克，皂角15克，炒姜炭15克，炙麻黄10克，甘草15克。

加减:硬化皮肤可加水蛭10g、土鳖虫15g肌肉萎缩者加黄芪25克、桂枝15克、刺猬皮15克、水蛭10克。

③痰浊瘀血阻络:

主要症状:全身疼痛、皮肤坚硬、皮肤顽厚、麻木、头晕、头重、四肢酸痛、面部表情固定、吞咽困难或胸闷咳嗽，或错钉、指甲凹陷、指尖溃疡、舌暗腻、脉沉或滑。

治疗:化痰、活血、通络。

处方:四物汤、导痰汤。

半夏15克，陈皮15克，茯苓15克，甘草15克，胆南星15克，枳实15克，羌活15克，防风15克，白术15克，姜汁15毫升，竹沥15克，鸡血藤25克，* * * 15克，王不留行15克，皂角10克，当归15克。

加减:痰多者加白芥子15g、水蛭10g、僵蚕15g；气虚者加黄芪25克、党参15克、桂枝15克；此外，还加入了桃仁和红花各15克，三棱15克，莪术15克。

④气血不足，脉络失荣:

主要症状:全身酸痛、肌肉无力、皮薄、颜面无光、指甲错落、脱发、口唇鼻薄、气短心悸、咳嗽、乏力、腹胀、四肢酸痛、舌淡少苔、脉沉细或涩。

治疗:益气养血通络。十全大补汤加减。

人参15g、茯苓15g、白术15g、炙甘草20g、川芎15g、当归15g、白芍20g、黄芪25g、肉桂15g、**15g、王不留行15g、土鳖虫15g。

加减:关节痛重者加鸡血藤30g。

⑤湿热伤阳:

主要症状:双手近端及掌指关节肿胀，皮肤发红，手指腊肠样，口苦口渴，恶寒，舌淡苔白或白，脉缓或潮。

治疗:利尿、清热、活血。

处方:徐安毕汤、四物汤。

生薏苡仁20克、炒白术10克、防己6克、杏仁10克、滑石10克、连翘15克、半夏10克、当归15克、益母草15克、川芎15克、赤芍15克、红花15克、苏木15克、莪术10克。

加减:关节肿胀者加土茯苓15g疼痛加青风藤20g。

(2)综合治理:

①中成药:消栓口服液、当归丸、还芍丹、昆明海棠片、丹参注射液、脉络宁注射液、脉管炎片、雷公藤多苷片、化瘀痹颗粒、治糜茯苓丸。

②单方:

A.地龙、蜣螂、土鳖虫、乌梢蛇各适量为细粉，每次3克，水煎或温开水送服。

B.积雪苷(积雪草苷片)，54 ~ 72 mg/d，分三次口服，疗程6 ~ 12个月。

C.外面？方法:软皮化痰方处方:透骨草25克、白芥子15克、白芷15克、浙贝母15克、海藻20克、昆布20克、炙穿山甲15克、红花30克、独活15克、川椒15克、川芎15克、露蜂房15克、冰片6克、皂角刺15克。将上述药物研成细末，用500毫升白酒和0.5公斤盐混合，装入纱布袋中，蒸45分钟，取出后放在干毛巾上。在变硬的皮肤上，以不灼伤皮肤为度。每次半小时，一天两次，一个药袋可以坚持10天。

D.外敷方法:红铃酒处方:生当归60g，红花30g，花椒30g，肉桂60g，樟脑15g，细辛15g，干姜30g。药用50%酒精1000毫升，浸泡7天，每日两次，每次10分钟。

E.针灸疗法:可根据症状沿经络取穴。

3.修复

(1)目的和原则:康复的目的是减轻疼痛，维持肌肉和关节功能，防止畸形，提高患者的生活自理能力。此病病程长，多数患者进展缓慢。所以治疗前要了解患者的病情和一般情况，做好长期康复计划，循序渐进，急性期不要做康复治疗。

(2)方法:

①全身治疗:见“治疗”一节。

②热疗:将布袋用热水加热至70 ~ 80℃，然后用毛巾包好，敷在患处。其他热疗、泥疗、蒸气浴、温泉浴、蜡疗等都可以缓解硬皮病的不适感，防止关节残疾。

③体位疗法:保持良好的体位，尽量处于功能位，防止肩内收内旋、屈肘、前臂旋前、屈腕、屈指、下肢髋关节外旋、伸膝、踝内翻、下垂。睡觉时取仰卧位，头朝向前方，肩带尽量向前伸展，肩关节外展外旋，在上臂与躯干之间垫一卷毛巾，防止肩关节内收内旋，肘关节保持伸直位，上臂放在软枕上，双手高度应超过心脏位置。膝关节要伸直，避免屈曲畸形。

④联合训练法:包括被动运动、主动运动和辅助主动运动。对于挛缩的关节，应增加主动牵引、徒手牵引和持续牵引。训练时要注意:a .确定外力施加的地方；b .被动运动时，应充分考虑患者肢体的固定位置和方法；c .手法要逐渐加重，在活动受限的位置持续用力，以维持和扩大活动，然后逐渐减少力量，充分放松；d .红肿初期，应降低力度；e .手法不宜粗暴，一般应在无痛范围内进行。

⑤红外线疗法:可改善局部血液循环，缓解肌肉紧张，缓解硬皮病。

⑥中药熏洗:见“治疗”。

(2)预后

1.运动时腕、踝、肘、膝关节疼痛加重，可出现粗糙摩擦音，这是腱鞘及邻近组织纤维化、炎症所致。这种摩擦音在弥漫性硬皮病中更常见，提示预后不良。约29%的患者可发生侵蚀性关节疾病。

2.硬皮病患者还可有食管病变继发的吸入性肺炎、呼吸肌无力引起的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反应、气胸、肺动脉高压引起的右心衰竭等。

3.由肺间质纤维化或肺血管疾病引起，如果其下降幅度小于预定值的40%，或出现DLCO快速下降和/或肺活量快速下降，则提示预后不良。

4.心脏疾病可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎，各种心脏疾病的明显临床体征均提示预后不良。

5.高血压往往以舒张压升高为主。高血压的出现通常表明预后不良。

6.有时可合并蛋白尿、高血压和氮质血症，此类患者预后较差。肾衰竭患者的预后很差。

7.皮肤毛细血管扩张可发生在手、指甲、面部、颈部、胸部和背部。内在进展缓慢，内脏受累轻微，预后良好。

患者的预后主要取决于内脏器官的受累程度，硬皮病的死亡率高于一般人群。弥漫型10年生存率为50%，预后差，局限型为70%。前者主要是由于硬皮病相关的肾、肺、心脏疾病，后者是肺动脉高压。心肺疾病是硬皮病死亡的主要原因。老年患者的预后很差。总之，生存率取决于早期诊断和早期积极治疗。