【临床表现】

1.皮肤早期表现为手和手指肿胀，也可累及前臂、足、下肢和面部，但下肢受累较少。肿胀可持续数周、数月甚至更长时间。水肿呈凹状或非凹状，可伴有红斑。皮肤损伤始于肢体的远端，并向近端发展。皮肤逐渐变硬变厚，最后紧贴皮下组织(硬化阶段)。

皮损可分为水肿、硬化、萎缩三个阶段。

(1)水肿期:表现为皮肤增厚、绷紧，皱纹消失，非凹或凹性水肿，颜色苍白或淡黄，皮肤温度低，出汗减少，皮肤表面小皲裂，指尖脂肪垫消失。局限性皮损初期，手指、手背、面部出现水肿，然后向上肢、颈部、肩部扩散，而弥漫性皮损一般从躯干开始，然后向四周扩散。这个时期可以持续几个月(图4，5)。

(2)硬化期:皮肤变厚变硬，出现纤维化。手指和手背有光泽，紧绷。初期可能皮肤发红，表面有蜡质光泽，不出汗，毛发少，皮肤不易回升。当涉及皮肤时，面部紧张，表情固定，嘴唇变薄，嘴周围有放射性沟纹，张口困难，鼻子变细，手指变细，远端手指变细。会发生溃疡。手指的弯曲和伸展会受到限制。受影响的皮肤可能出现胸闷、色素沉着过度和色素沉着不足，毛发稀少。皮肤改变可局限于手指、脚趾、手、脚和面部，也可扩展至前臂，或从胸部后部向周围扩展，累及上臂、肩部、腹部和腿部。通常，内皮损伤的范围和严重程度在发病后3年达到顶峰(图6)。

(3)萎缩期:皮肤皱缩变薄如羊皮纸，有时皮下组织和肌肉也可皱缩变硬，皮纹消失，毛发脱落，皮肤光滑变薄，紧贴骨骼，指尖和关节处易发生顽固性溃疡，以及皮下组织毛细血管扩张和钙化(图7、8、9)。

这些是硬皮病的典型皮损和过程。除了Sine没有皮肤表现，其他类型都可以出现。这三个阶段之间没有明显的界限，而是一个逐渐的皮肤病变过程。

皮肤受累的测量:

定期检查受影响皮肤的范围和程度，将有助于确定疾病的阶段和判断皮肤病变的进展。改进的Rodnan皮肤厚度评分法是一种简化的半定量皮肤评分法。具体来说，检查者捏以下17个部位的皮肤:面部、胸部、腹部、左右上臂、左右前臂、左右手、左右手指、左右大腿、左右小腿、左右脚。根据评分标准对各部位进行评分:正常皮肤厚度为0；轻度皮肤增厚为1分；皮肤增厚是2分；皮肤极度增厚3分。然后把这17个部分的积分加起来。该方法准确可靠，可用于临床评价和观察。

2.雷诺现象

(1)硬皮病的血管病变:几乎所有的硬皮病患者都有雷诺现象，提示血管病变是硬皮病的基础。当患者寒冷或情绪激动时，会出现由于手指和脚趾的前毛细动脉和动静脉分流的闭合而引起的皮肤苍白和发绀。刺激(加温)后，血管痉挛减轻，皮肤转潮红，并伴有麻木、烧灼感和刺痛感，一般需10 ~ 15min，手指(脚趾)颜色变正常或有斑点。

(2)原发性雷诺现象:雷诺现象可分为两类:原发性(特发性)雷诺现象，又称雷诺氏病和继发性雷诺现象。前者病因不明，后者继发于某些病因已知的疾病或血管痉挛。

对普通人群的调查表明，4% ~ 15%的人有雷诺氏现象，大部分没有血管结构改变或缺血性组织损伤(原发性雷诺氏现象)。50%的雷诺现象患者是原发性的。典型的原发性雷诺现象始于青少年，20 ~ 40岁多见，女性多于男性。原发性雷诺氏现象患者其他方面基本正常，症状出现在手指(脚趾)，呈对称分布。

对于医生来说，重要的是确定雷诺现象是原发性的还是硬皮病的首发症状。两者的区别见表2。如果雷诺氏现象的人没有手指凹陷、溃疡、坏疽、指甲皱纹，毛细血管和血沉正常，抗核抗体阴性，则很少是硬皮病。如果甲襞毛细血管袢增大和/或减少、消失，说明患者有硬皮病等结缔组织疾病。

(3)雷诺现象与硬皮病:90%的硬皮病患者有明显的雷诺现象，雷诺现象的出现是血管痉挛和指动脉结构异常的表现。与正常人相比，硬皮病患者营养不良，低温下血液流向皮肤反应过度。同样，当环境变暖时，缓解血管收缩和恢复局部血流的反应也会延迟(图10和11)。

3.肌肉、关节和骨骼的损伤

(1)肌病:硬皮病患者常表现出明显的肌痛和肌无力，可为硬皮病最早的非特异性症状。后期也会出现肌肉萎缩。一方面，皮肤的增厚和硬化限制了关节的运动功能，导致肌肉萎缩。弥漫性硬皮病可发生在任何关节，但手指，手腕和肘关节更常见。另一方面也与纤维化从肌腱扩散到肌肉有关。其他的是继发于药物治疗，如使用皮质类固醇和青霉胺。当硬皮病与多发性肌炎或皮肌炎重叠时，患者可出现明显的近端肌无力，血清肌酸磷酸激酶(CPK)持续升高。肌电图显示多相电位升高，振幅和时限降低，无侵入性应激和纤颤。肌肉活检显示炎症变化、炎性细胞浸润、肌肉纤维化、萎缩或纤维化(图12和13)。

(2)关节炎:关节炎多发生在手指、手腕、膝盖、脚踝等四肢的关节处。关节疼痛也可能是硬皮病早期的非特异性症状。患者常有明显的关节痛和晨僵，疼痛可沿关节肌腱累及上臂和小腿肌肉。腕、踝、肘、膝关节活动时，疼痛加重，可出现粗糙摩擦音，这是腱鞘及邻近组织纤维化、炎症所致。这种摩擦音在弥漫性硬皮病中更常见，提示预后不良。约29%的患者可发生侵蚀性关节疾病。

(3)骨病变:X线骨检查可发现骨质疏松、骨硬化、骨破坏、骨萎缩，四肢及指骨骨吸收引起的指骨变薄、变短，软组织钙化。关节间隙变窄、骨质侵蚀和关节僵硬的情况很少见。

4.80% ~ 90%的硬皮病患者可发生消化系统受累。这也是硬皮病的第一个症状。

(1)口咽部:张口受限，口腔黏膜干燥变硬，舌乳头消失，舌肌萎缩，舌头伸不出口腔。牙周病导致患者咀嚼困难，牙齿脱落，营养不良。一般上咽部功能不受影响，除非横纹咽肌受累，出现肌炎或神经肌肉病变。此时，食物将很难通过口腔进入食道，患者吞咽流质食物时会出现呛咳，鼻腔反流，头肩屈曲均可提示原发性肌病或神经系统疾病(图14、15)。

(2)食管:80% ~ 90%的患者有食管功能障碍，常见症状为吞咽困难、食物反流、营养不良。吞咽困难常表现为患者吞咽固体食物后感觉食物粘在食道的某一部位，喝水后可缓解。患者食管蠕动减弱，可能导致饱腹感和急性食物嵌塞。

随着患者远端食管的初级和次级蠕动减弱或消失，食管下括约肌压力下降，发生反流性食管炎。患者可出现胸骨后灼痛、恶心，进食或躺下后反流症状加重。食管反流和食管炎可发生在局限性和弥漫性皮肤病。

由于固体食物滞留在胃中而导致的排空延迟加重了食管反流，并导致饱胀、恶心和呕吐。为了避免这些症状，患者往往吃得更少，导致体重下降和营养不良。

食管疾病的并发症包括:食物误吸入肺部引起的吸入性肺炎、不明原因的咳嗽、声音嘶哑、不典型胸痛、局部念珠菌感染等。

只有当患者的食管蠕动减弱和胃酸排空延迟时，才会发生食管炎。此时，可进行钡餐检查、内窥镜检查和食管测压，以帮助确定病变的性质和程度。钡餐检查可见食管蠕动减弱或消失，食管扩张，下1/3变窄。内镜检查显示黏膜有不同程度的糜烂和变薄。组织病理学检查显示食管平滑肌萎缩，被纤维组织取代，粘膜下层和固有层纤维化。食管测压可显示食管收缩力减弱。

一般食管病变常伴有明显的雷诺现象。

(3)胃:受累较少，但患者容易有饱胀感。胃窦血管扩张可能是硬皮病患者消化道出血的原因之一。

(4)小肠:由于肠壁纤维化和平滑肌萎缩，肠道蠕动异常。通常表现为反复发作的轻度腹痛、腹泻、体重减轻和营养不良。营养不良和腹泻是由肠内容物滞留和细菌过度生长引起的吸收障碍引起的。严重者患者可出现慢性假性梗阻，表现为腹痛、腹胀、呕吐。

在进行性肠道疾病患者中，偶尔可见肠道囊性积气。此时肠气可膨胀至肠壁，偶尔进入腹腔，与肠管破裂十分相似。

(5)结肠:结肠的所有段均可受累。硬皮病患者结肠张力降低，很少腹泻，常见便秘、腹胀、粪便嵌塞。由于硬皮病患者肠壁肌肉萎缩，其特有的无症状宽口憩室常发生在横结肠和降结肠。如果涉及肛门括约肌，可能会出现直肠脱垂和大便失禁。

(6)肝脏:肝脏病变不常见，但原发性胆汁性肝硬化的出现常与CREST综合征有关。

总之，硬皮病消化系统疾病的主要原因是神经支配改变、平滑肌萎缩和粘膜下层纤维化。硬皮病最早的肠道损害是神经支配的缺陷。这种缺陷类似于继发于微血管病的神经组织缺血性损伤。晚期胃肠平滑肌萎缩和粘膜下及肌纤维化成为主要病理改变。这种神经缺陷和纤维化共同导致消化道不可逆的性功能障碍。

5.硬皮病患者肺部受累非常常见，常伴有心脏受累，是死亡的主要原因。最早的症状是活动后气短；后期表现为干咳无痰。胸痛通常不是由硬皮病肺部病变引起的，而是与骨骼肌疼痛、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎有关。硬皮病患者存在肺间质纤维化和肺血管病变，但以一种病变为主。抗Sc1-70抗体阳性的弥漫性硬皮病患者肺间质纤维化更为明显和严重，而肺血管病变和肺动脉高压是CREST综合征患者的主要肺部表现。在硬皮病的病程中，继发于食管病变的吸入性肺炎、呼吸肌无力引起的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反应、气胸、肺动脉高压引起的右心衰竭等。也可能发生。

通过特异而敏感的方法，约80%的患者存在肺功能异常。肺部疾病大多没有明显的临床症状，直到肺纤维化加重，出现肺动脉高压时才表现出症状。此时肺功能检查显示限制性通气障碍，可能包括肺容积减少[如用力肺活量(FVC)减少]或一氧化碳弥散量减少。后者可能反映气体交换功能受损，由肺间质纤维化或肺血管疾病引起。如果其减少量小于预定值的40%，或者一氧化碳弥散量和/或肺容积的快速减少表明预后不良。

中性粒细胞性肺泡炎引起的肺间质纤维化可以通过CT和/或支气管肺泡灌洗术检测到。X线胸片检查相对不敏感，但如有异常，可显示:双侧肺间质纹理增强，肺实质下叶有网状-结节状改变。当有活动性肺泡炎时，高分辨率CT检查后可出现磨玻璃样改变。支气管肺泡灌洗液检查显示细胞增生。患者可出现明显的呼吸困难和一氧化碳弥散度降低。肺动脉高压是控制硬皮病的最大难题。在出现严重的不可逆肺动脉高压之前，临床上往往很难发现。二维超声心动图无创检测有助于肺动脉高压的早期发现。

6.心脏疾病可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎，各种心脏疾病的明显临床体征提示预后不良。

硬皮病心脏受累的主要症状包括运动后气短、心悸、胸部不适及心包炎、充血性心力衰竭、肺动脉高压、心律失常等引起的相应临床表现。心脏表现的出现与抗Scl-70抗体或抗RNA聚合酶抗体的存在有关。

硬皮病患者可因肺损伤引起肺源性心脏病和右心衰竭。没有肺纤维化的单纯性肺动脉高压很少见，几乎只出现在CREST综合征。

各种检查方法可用于估计心脏状况，但需要注意的是，许多心脏症状是由硬皮病的肺部病变引起的，因此需要注意心室舒张功能和肺动脉高压的存在。运动后呼吸困难常继发于硬皮病引起的肺损伤。心律不齐或心包疾病可引起心悸、胸痛或晕厥。超声心动图或心电图监测对诊断很有帮助。心绞痛患者可进行血管造影，确定是否有冠状动脉粥样硬化。心电图可以显示心脏传导异常和心律失常，如果结合24小时心电监护更有价值。最常见的心律失常是室性早搏(早搏)。性早搏(早搏)、室上性心动过速、房室或心室传导异常很少见。在弥漫性硬皮病的晚期，左心室射血分数可能降低。运动后，40% ~ 50%的患者可能出现异常，15%的患者在休息时也出现异常。超声心动图显示患者左、右心室功能异常，尤其是左心室舒张功能异常。运动后不明原因的气短可能是舒张功能障碍的早期表现。

尸检显示30% ~ 70%的硬皮病患者有纤维蛋白或纤维粘连性心包炎。30% ~ 40%的患者有少量或大量心包积液。

7.75%的肾脏疾病患者可发生肾脏受累，主要临床表现为高血压、蛋白尿和氮质血症。硬皮病患者肾脏损害最严重的表现是快速高血压和/或快速肾衰竭，即硬皮病肾皮质危象(SRC)。

(1)高血压:在硬皮病的病程中，25%的患者有高血压，这是肾脏受累的表现之一。高血压通常以舒张压升高为特征。高血压的出现通常表明预后不良。

(2)蛋白尿:患者常有间歇性蛋白尿和/或镜下血尿。少数患者出现大量蛋白尿或肾病综合征。有时可合并蛋白尿、高血压和氮质血症，这些患者预后较差。

(3)氮质血症:超过1/4的患者可出现血尿素氮升高，肌酐清除率降低。急性肾功能衰竭时，血尿素氮升高比血肌酐升高更明显，提示肾血流不足。如果伴有恶性高血压，患者可能会出现少尿性肾衰竭。硬皮病患者的肾衰竭并不是完全不可逆的。经过透析和适当的药物治疗，部分患者的肾功能可以恢复。肾衰竭的常见原因是心力衰竭、感染、脱水、手术和其他应激状况。肾衰竭患者的预后很差。

(4)硬皮病肾危象:10%的硬皮病患者可出现肾危象，其中80%出现在前4年。通常发生在冬天。肾危象患者可突发典型的恶性高血压，表现为头痛、视力下降、惊厥、癫痫发作、意识模糊甚至昏迷等神经系统改变，以及充血性心力衰竭和快速进行性肾衰竭。患者往往舒张压增高，可能出现高血压脑病。随着视盘水肿、眼底出血和渗出，血浆肾素活性升高。患者还可能出现微血管病性溶血性贫血和血小板减少症，这在血压正常的肾危象患者中更常见。患有肾危象的人通常在几周内迅速发展成少尿性肾衰竭。据报道，其发病率为10% ~ 40%，大部分患者从恶性高血压发病到死亡的时间不到3个月。然而，局限性硬皮病和抗着丝粒抗体阳性的患者没有肾危象。

硬皮病患者肾危象的危险因素包括弥漫性皮损、新的不明原因贫血和抗RNA聚合酶ⅲ抗体的存在。有人提出，使用大剂量糖皮质激素和小剂量环孢素A可促进肾危象的出现。但非恶性高血压、尿检异常、血浆肾素水平升高、抗着丝粒抗体和抗拓扑异构酶抗体阳性并不是硬皮病肾危象的预测指标。

8.其他临床表现

(1)抑郁:50%的硬皮病患者有抑郁情绪。其表现的程度与患者的性格和照顾有关，与病情无关。

(2)性功能障碍:常见于硬皮病患者。尤其是男性患者，通常继发于神经血管疾病。

(3)眼干、口干:这是硬皮病患者的常见表现。小唾液腺活检显示纤维化，但不是干燥综合征特有的淋巴细胞浸润。大多数患者未检测到抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体。说明硬皮病患者黏膜干燥的发病机制不同于干燥综合征。

(4)神经病变:硬皮病无中枢神经系统受累。但它可以涉及周围神经，如三叉神经病变和腕管综合征。神经功能障碍常继发于微血管病。例如，雷诺现象与肾上腺素能神经反应性增加有关。胃肠道表现也与胆碱能神经功能受损有关。说明硬皮病患者存在自主神经功能紊乱。

(5)甲状腺功能减退:25%的患者有甲状腺功能减退，与甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎有关。患者血清中可有抗甲状腺抗体，病理表现为淋巴细胞浸润。

(6)妊娠:硬皮病患者常出现月经异常，因此妊娠率低于正常。自然流产、早产和低出生体重儿的发生率高于正常人。但这并不意味着硬皮病患者在病程中不能怀孕。通常情况下，怀孕不会加重系统性硬化症，但怀孕会加重反流性食管炎和心脏症状。

9.硬皮病与恶性肿瘤硬皮病患者的恶性肿瘤发病率是同年龄段普通人群的2.1倍。老年患者和抗拓扑异构酶抗体阳性患者的癌症发病率增加。患者可能在肺纤维化的基础上出现肺癌和乳腺癌。

10.CREST综合征这是系统性硬化症的一种特殊症状亚型，主要表现为皮下钙沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指(趾)硬化和皮肤毛细血管扩张。40%的患者可见皮下钙沉积。特征性的沉积部位是手，尤其是手指，骨突起，如肘部的鹰嘴区，以及关节周围的组织，如腱鞘和粘液囊等。，实际上可以出现在任何地方。沉积的钙形成不规则、无痛的肿块，直径从几毫米到几厘米不等。覆盖的皮肤可以是正常的、发炎的或形成溃疡的，并且白垩状物质从溃疡的皮肤中排出。溃烂的皮肤容易感染。该综合征患者均有明显的雷诺现象，发生率为100%。患者食管蠕动功能减弱，可出现与系统性硬化症食管受累相同的临床症状。指(趾)硬化，由远端向近端逐渐扩展，局部皮肤增厚，形成香肠样改变，有时伴有指(趾)远端骨吸收。皮肤毛细血管扩张可发生在手、指甲、面部、颈部、胸部和背部。内在进展缓慢，内脏受累轻微，预后良好。然而，这类患者可能有肺间质病变、肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化(图16和17)。

[诊断]

1.硬皮病最常见的首发症状是雷诺现象、疲劳和骨骼肌疼痛。这些症状会持续几个月，很难被诊断。这类患者通常被诊断为“未分化结缔组织病”(UCTD)。但如果这些患者同时伴有以下特征，将有助于早期诊断硬皮病:年龄较大的患者出现雷诺氏现象，雷诺氏现象较严重，指甲皱纹毛细血管检查异常，硬皮病相关的抗核抗体阳性(如抗拓扑异构酶或抗着丝粒抗体)。通常，诊断硬皮病的第一个线索是皮肤增厚，通常始于手指和手的肿胀。系统性硬化症的诊断主要基于硬皮病、雷诺现象、内脏受累和特异性抗核抗体的出现。

目前采用美国风湿病学会1980年制定的硬皮病分级标准，如表3所示。该标准的灵敏度和特异性分别为91%和99%。凡符合以下1个主要标准或2个次要标准者，均可诊断为系统性硬化症。

主要标准:手指、掌指关节或跖趾关节等近端硬皮病近端皮肤对称性增厚、绷紧、硬化。

这种变化可能涉及四肢、面部、颈部和躯干(胸部和腹部)。

二级标准:

(1)手指硬:以上皮肤变化仅限于手指。

(2)指端凹陷瘢痕或指垫变薄:指端凹陷或指垫组织因缺血而丧失。

(3)双肺底部纤维化:无原发性肺部疾病患者双肺底部有网状、线状或结节状密度增强阴影，也可为弥漫性斑点状或蜂窝状。

2.CREST综合征有5个特征性表现:皮下钙沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指硬化和皮肤毛细血管扩张。其中有三种以上特征性表现，加上抗着丝粒抗体阳性。可以确诊。