原发性局灶节段性肾小球硬化的鉴别诊断应包括以下几个方面。在病因上应尽量寻找次要因素，在临床上应尽可能明确家族史。对于具有相同或相似家族的患者，应考虑遗传性局灶节段性肾小球硬化。由于遗传性局灶节段性肾小球硬化存在常染色体隐性遗传和少数显性遗传，因此通过遗传病史很难将其与原发性局灶节段性肾小球硬化区分开来，这也是目前无法回避的现实问题。

但对于疗效不佳的原发性局灶节段性肾小球硬化患者，在条件允许的情况下，应筛查突变基因。此外，某些病理类型的IgA肾病在光镜下也可出现类似局灶节段性肾小球硬化的病理改变，但其临床表现和治疗反应与原发性局灶节段性肾小球硬化有较大差异。目前不建议归类为局灶节段性肾小球硬化。最后，由于本病的局灶节段性特点，肾活检或病理切片未发现节段性硬化肾小球，误认为微小病变肾病或轻度系膜增生性肾小球肾炎。

局灶节段性肾小球硬化的鉴别诊断应高度怀疑以下情况:1。初诊为微小病变肾病或轻度系膜增生性肾小球肾炎的肾病综合征患者，如果用糖皮质激素治疗无效。

二。以蛋白尿为主要临床表现的原发性肾小球疾病，虽然光镜下肾小球病理改变轻微，但肾小球体积增大，或有球囊粘连、灶状小管萎缩、肾间质纤维化。

3.电镜下足突与肾小球基底膜分离，或在患者尿液中发现脱落的足细胞。在这些情况下，应增加肾组织标本的连续切片，必要时应重复肾活检。