(一)疾病的原因

慢性肾功能衰竭的病因是原发性和继发性肾小球肾炎，其次是泌尿系统先天性畸形(如肾发育不良、先天性多囊肾、膀胱输尿管反流等。)，以及遗传性疾病(如遗传性肾炎、肾髓质囊性疾病、范可尼综合征等。).在全身性疾病中，肾动脉硬化、高血压、结缔组织疾病等。都很常见。近年来，CRF的原发病发生了变化，肾小管间质损害引起的CRF逐渐引起人们的重视。糖尿病肾病、自身免疫性和结缔组织疾病引起的CRF也呈上升趋势。在西方国家，次要因素一直是主要原因。根据美国最近的统计，引起慢性肾衰竭的主要疾病是糖尿病和高血压，肾小球疾病排在第三位。而在我国，慢性肾小球肾炎仍占主导地位，继发因素导致的CRF依次为高血压、糖尿病、狼疮性肾炎。此外，乙型肝炎相关性肾炎引起的慢性肾功能衰竭也受到国内外学者的关注。

(2)发病机理

关于慢性肾脏疾病的进展和CRF的发病机制，多年来先后提出了尿毒症毒素学说、完整肾单位学说、纠正失衡学说、肾小球高滤过学说、脂质代谢紊乱学说和肾小管高代谢学说，但没有一个学说能完全解释全部发病机制。近十年来，随着分子生物学的迅速发展及其在肾脏病领域的应用，人们对CRF机制的认识不断加深，已有的理论不断得到补充和修正，新的理论不断涌现，特别是各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用逐渐被认识。最近有学者提出了“尿蛋白学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食和肾脏缺氧对肾功能的影响，这对于了解肾小球疾病如何引起肾小管和间质损害以及肾小管和间质损害如何加重肾小球疾病具有重要意义。

1.肾小球超滤理论。20世纪80年代初，Brenner等人对大鼠进行了5/6肾切除术，证实了微穿刺使残肾的单个肾单位肾小球滤过率(SNGFR)、血浆流速(高灌注)和毛细血管跨膜压(高压)增加，即著名的“三高理论”或“肾小球高滤过理论”。

其机制是残余肾单位的输入小动脉比输出小动脉扩张更明显。一般认为，输入小动脉的扩张与血管扩张剂前列腺素的过度分泌和对血管紧张素ⅱ (Ang ⅱ)的不敏感性有关，而输出小动脉相对较小的扩张与动脉对Ang ⅱ的敏感性增加有关。此外，传入小动脉对Angⅱⅱ的低敏感性与局部内皮细胞分泌松弛因子(EDRF，现在认为主要是NO)增加有关。

当处于高压、高灌注、高滤过的血流动力学状态时，肾小球可显著扩张，进而牵拉系膜细胞。机械牵拉系膜细胞可增加ⅳ、ⅴ、ⅰ、ⅱ型胶原、纤维连接蛋白(FN)和层粘连蛋白的合成，增加细胞外基质(ECM)，可在一定程度上缓冲肾小球肥大，降低肾小球压力，增加肾小球顺应性。但大量ECM的积聚，再加上高血流动力学，会引起肾小球细胞形态和功能的异常，从而导致进行性肾小球损伤，最终发展为不可逆的病理改变，即肾小球硬化。

2.过度补偿不平衡理论。20世纪60年代末至70年代初，Bricker等人在一系列CRF临床和实验研究的基础上提出了权衡失衡理论。根据这一理论，CRF时体内某些物质的积聚并不全是由于肾清除率降低引起的，而是机体为纠正代谢紊乱而进行的平衡适应，从而导致新的失衡，从而造成进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。

在CRF中，甲状旁腺激素(PTH)升高带来的危害是最好的解释。随着CRF的降低，尿磷排泄减少，导致高磷血症。一方面，无机盐沉积在各种器官(包括肾脏)中，由于血清中钙磷乘积增加而发生软组织钙化。另一方面，低钙血症刺激PTH的合成和分泌，从而促进尿磷排泄，增加血钙。但持续刺激甲状旁腺可导致甲状旁腺增生和继发性甲状旁腺功能亢进(SHP)，从而影响骨骼、心血管系统和造血系统。

过度代偿失调理论对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对慢性肾功能衰竭钙磷代谢紊乱和SHP发病机制的认识具有重要意义，受到了世界各国学者的高度赞扬。近30年来，这方面的研究取得了很大进展，Bricker等人对这一理论提出了一些新的认识。

首先，磷滞留不是SHP的初始因素。大量研究报道表明，早期肾功能衰竭患者在血清PTH升高之前，并不存在高磷血症，而是血磷水平降低。只有当肾功能衰竭进入晚期(GFR5kD。这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素(GH)、甲状旁腺激素(PTH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶和胰岛素，其中以PTH和胰岛素较为突出。

PTH过多可引起肾性骨病、无菌性骨坏死、转移性钙化、皮肤瘙痒、透析性痴呆、周围神经病变、肾小管损伤，抑制促红细胞生成素的产生和活性，与尿毒症性贫血有关。此外，PTH还可抑制肝脂肪酶的活性，下调其mRNA表达，抑制脂蛋白脂肪酶的活性，从而加重尿毒症脂质代谢异常。

高胰岛素可引起红细胞膜Na -K-ATP ATP酶和Mg2-ATP ATP酶活性降低，抑制肾小管Na -H和Na-K的交换，与尿毒症水钠潴留有关。还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号转导通路异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。

此外，还有一些低分子量的蛋白质，如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等。当这些物质在体内的浓度增加时，它们可能会产生毒性作用。众所周知，β2-微球蛋白引起系统性淀粉样变。

在CRF中，循环和组织中晚期糖基化产物(AGE)含量明显升高，并参与多种尿毒症并发症，因此也被认为是一种新发现的“尿毒症毒素”。AGE是美拉德反应的终产物，AGE潴留主要引起CRF的远期并发症。比如年龄可使CRF患者血管壁胶原蛋白增加，引起动脉硬化；年龄还可以修饰LDL，破坏LDL受体介导的清除机制，参与CRF脂质代谢紊乱的发生。AGE可以修饰β2-MG(β2-MG-AGE)，与CRF淀粉样变密切相关。最近的研究也证实，年龄修饰的β2-MG可促进尿毒症性骨病的发生。2-MG-AGE可增加单核细胞的趋化性，刺激单核细胞分泌IL-1β、TNFα、IL-6等促进骨吸收的细胞因子，刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶，从而增加结缔组织的降解，促进破骨细胞的骨吸收，抑制成纤维细胞的胶原合成。

10.促进肾脏疾病进展的各种细胞介质、生长因子和细胞介质。生长因子见表1，生长因子可分为以下四类:

(1)促炎分子:促炎分子最初的作用是增加局部炎症反应，或者通过激活补体，或者通过刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集。例如，许多肾小球疾病可以由于局部免疫复合物的沉积或形成而激活补体。这些补体大部分来自血液循环，少数可以局部合成。激活的补体成分如C5b ~ 9在功能上可视为“细胞介质”，刺激肾小球细胞增殖、生长因子释放、氧自由基产生和花生四烯酸生成。其他细胞介质，如IL-1、TNF-2和IFN-2，可增加淋巴细胞趋化、粘附和释放氧自由基，从而上调炎症反应和损伤肾小球。

(2)血管活性物质:血管收缩物质包括Angⅱⅱ、ET-1和血栓素。angⅱⅱ作为肾脏疾病的血管收缩剂，主要收缩肾小球传出小动脉，增加肾小球跨毛细血管压，损伤肾小球，促进肾小球硬化。angⅱⅱ还可使球后毛细血管床收缩，导致缺血，促进肾小管间质损害。此外，Angⅱⅱ可作为生长和基质促进因子加重肾小球损伤，且不依赖其血流动力学效应。ET-1是另一种主要的血管收缩剂，可引起肾脏血液灌注不足，降低GFR和RBF，加重各种肾脏疾病的进展。

血管扩张剂，如前列腺素和NO，主要起到保护肾脏的作用。研究证明，应用非皮质类固醇可加重肾功能不全，而PGE2可改善肾功能，减少局部细胞介质和基质的产生。在环孢素肾病模型中，也证实了肾组织中的NO可显著减轻肾小管-间质损伤，但NO也可独立于其血流动力学效应而损伤肾小球。例如，NO可以刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。

(3)生长因子/基质促进物质:生长因子/基质促进物质主要介导肾脏组织损伤后的过度修复。如前所述，一旦发生某种肾脏损伤，虽然其进展速度可能不同，但归根结底，总会发展为进行性肾纤维化和肾功能丧失。根本原因是各种损伤后会激活各种生长因子/基质促进物质，导致肾脏组织过度修复，如PDGF、bFGF、GH、IGF-1等，可直接刺激系膜细胞增殖，分泌ECM。

其中，TGF-β介导的效应更为重要。TGF-β是一种多功能细胞介质，广泛存在于成纤维细胞、单核细胞、血小板、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中，主要参与ECM的形成，如:

①TGF-β能直接刺激细胞外基质中多种成分的形成，如纤维连接蛋白、胶原和蛋白聚糖。现在认为这种调节主要发生在转录水平。

②TGF-β可通过基质蛋白酶的介导影响基质的降解过程。结果表明，TGF-β能抑制纤溶酶原激活物的活性，提高纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的活性，从而提高PAI-1在基质中的水平。PAI-1可抑制纤溶酶原激活因子uPA和tPA的合成，后者可将纤溶酶原转化为纤溶酶，降解ECM中的各种成分，激活金属蛋白酶(MMPs)降解胶原的活性。因此，TGF-β主要通过增加PAI-1活性来抑制基质降解。

③TGF-β还能调节基质细胞整合素受体的表达，促进细胞与基质的粘附和基质的沉积。

④更重要的是，TGF-β可以通过自分泌诱导自身产生，从而大大增强其生物活性。

此外，除了上述一系列生长因子可促进肾组织纤维的堆积外，近年来大量研究表明，Angⅱⅱ和ET-1不仅可作为血管活性因子促进肾小球损伤，还可作为基质促进物质加重肾组织纤维化，称为非血流动力学效应。Ang ⅱ不仅能影响细胞外基质的合成，还能抑制其降解。Ang ⅱ主要通过TGF-β的介导促进细胞外基质的积累。如Ang ⅱ通过对其靶细胞ATl受体的作用，诱导c-fos、c-jun等多种原癌基因的表达，c-fos与c-jun结合形成AP-1样转录因子，促进TGF-β基因的转录。此外，Angⅱⅱ还能将无活性的TGF-β转化为活性形式。当然，Angⅱⅱ的部分作用可能是通过刺激PDGF介导的。Ang ⅱ抑制ECM降解部分是通过TGF-β，部分是因为Ang ⅱ本身可能促进PAI-1的合成，此外，Ang ⅱ还可以通过其他机制促进肾组织损伤后的纤维化，如Ang ⅱ刺激近端肾小管细胞产生氨增多，通过激活补体C5b ~ 9发挥作用。Ang ⅱ还能促进大分子物质进入系膜间质，诱发肾组织纤维化。最后，Angⅱⅱ可刺激残余肾组织中单核巨噬细胞的过度增加，并分泌TGF-β，促进肾组织的损伤。ET-1是另一种基质启动子，不仅能介导Angⅱⅱ和PDGF的促有丝分裂作用，还能通过ETA受体激活PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、丝氨酸/氨基酸激酶、p42、p44和MAPK、MAPK/ERK激酶等一系列细胞内信号，增加c-fos、fra-1和C-Jun的基因表达，还能介导系膜细胞与基质的相互作用，如能诱导系膜表达TGF-β、PDGF和此外，ET-1可激活局部粘附激酶和粘蛋白(桩蛋白)介导细胞与基质的粘附和基质沉积。

(4)ECM和蛋白酶:虽然上面提到的各种生长因子和基质促进物质可以促进ECM的进行性积聚，导致肾纤维化，但CRF也涉及ECM的降解不足。正常情况下，肾组织内细胞内蛋白和ECM处于合成和降解的动态平衡状态。在肾小球和肾小管间质纤维化过程中，这种平衡往往被打破，即蛋白质合成增加，各种蛋白酶活性降低。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三种:半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶、白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶。基质金属蛋白酶包括:间质蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)、ⅳ型胶原酶(如MMP-2、MMP-9)和基质分解。

每种蛋白酶都有其特定的底物，纤溶酶原激活物PA/MMP-2蛋白酶系统在ECM降解中起着关键作用。此外，这些蛋白酶也有其特定的抑制剂，如TIMPs和PAl-1。大量体外研究表明，在各种肾脏疾病的发展过程中，许多蛋白酶的活性降低，其抑制剂水平升高，其机制部分由TGF-β介导，部分由Angⅱⅱ介导。

此外，增加的ECM现在被认为是一种“细胞介质”，可以结合和保留多种生长因子，也可能直接作用于细胞改变其表型。